Badanie dabrafenibu i/lub trametynibu u pacjentów z nawracającym i/lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć potwierdzone rozpoznanie szpiczaka mnogiego zgodnie z następującymi kryteriami:

  • Monoklonalne komórki plazmatyczne w szpiku kostnym większe lub równe 10% i/lub obecność plazmocytomy potwierdzonej biopsją
  • Białko monoklonalne obecne w surowicy i/lub moczu

  • Mierzalna choroba zdefiniowana w następujący sposób:

    • Szpiczak mnogi IgG: poziom paraproteiny monoklonalnej (białka M) w surowicy większy lub równy 0,5 g/dl lub poziom białka M w moczu większy lub równy 200 mg/24 godziny
    • IgA szpiczak mnogi: poziom białka M w surowicy większy lub równy 0,5 g/dl lub poziom białka M w moczu większy lub równy 200 mg/24 godziny
    • IgD szpiczak mnogi: poziom białka M w surowicy większy lub równy 0,5 g/dl lub poziom białka M w moczu większy lub równy 200 mg/24 godziny
    • Szpiczak mnogi łańcuchów lekkich: stężenie wolnych łańcuchów lekkich immunoglobulin w surowicy ≥ 10 mg/dl i nieprawidłowy stosunek wolnych łańcuchów lekkich immunoglobulin kappa lambda w surowicy
• Uczestnicy muszą mieć szpiczaka, który można zmierzyć za pomocą oceny składnika monoklonalnego w surowicy lub moczu lub za pomocą oznaczenia łańcuchów lekkich wolnych od surowicy. Mierzalną chorobę definiuje się jako jedno lub więcej z następujących kryteriów: białko M w surowicy ≥0,5 g/dl, białko M w moczu ≥200 mg/24 h i/lub test FLC w surowicy: zaangażowany poziom FLC ≥10 mg/dl z nieprawidłowym współczynnik FLC w surowicy.
• Nawrót choroby po co najmniej 2 liniach terapii
• Wiek ≥ 18 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody.
• Stan sprawności ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, patrz Załącznik A)

• Uczestnicy muszą mieć wystarczającą funkcję narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Uczestnicy z liczbą płytek krwi ≥50 000/mm3, w ciągu 21 dni od rozpoczęcia protokołu terapii dla pacjentów, u których <50% komórek jądrzastych szpiku kostnego to komórki plazmatyczne; lub liczba płytek krwi ≥30 000/mm3 dla uczestników, u których >50% komórek jądrzastych szpiku kostnego to komórki plazmatyczne. Transfuzja w ciągu 7 dni od badania przesiewowego nie spełnia kryteriów kwalifikacji płytek krwi.
  • Uczestnicy z bezwzględną liczbą neutrofilów (ANC) ≥1000/mm3, w ciągu 21 dni od rozpoczęcia terapii zgodnej z protokołem. Czynnik wzrostu w ciągu 7 dni od badania przesiewowego nie może spełnić kryteriów kwalifikacyjnych ANC.
  • Uczestnicy z poziomem hemoglobiny ≥ 8 g/dl, w ciągu 21 dni od rozpoczęcia protokołu terapii. Transfuzję można zastosować w celu spełnienia kryteriów kwalifikujących do hemoglobiny.
  • Zaburzenia czynności wątroby, definiowane jako stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 x ULN w placówce (pacjenci z łagodną hiperbilirubinemią (np. zespołem Gilberta) kwalifikują się). lub AST (SGOT) lub ALT (SGPT) lub fosfataza alkaliczna ≤ 2 x ULN w placówce, w ciągu 21 dni od rozpoczęcia protokołu terapii.
  • PT/INR i PTT ≤ 1,3 x instytucjonalna górna granica normy. Pacjenci otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe mogą zostać dopuszczeni do udziału z INR ustalonym w zakresie terapeutycznym przed alternatywnym przydziałem.
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × górna granica normy w danej placówce, z wyjątkiem pacjentów z rozpoznanym zespołem Gilberta.
  • Kreatynina ≤ 2,0 mg/dl
  • Stężenie wapnia w surowicy lub stężenie wapnia w surowicy skorygowane względem albumin ≥ 2,0 mmol/l (8,0 mg/dl) i ≤ 2,9 mmol/l (11,5 mg/dl)
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ DGN w badaniu ECHO. --- Skróty: ALT = transaminaza alaninowa; ANC = bezwzględna liczba neutrofili; AST = aminotransferaza asparaginianowa; INR = międzynarodowy współczynnik znormalizowany; DGN = dolna granica normy; PT = czas protrombinowy; PTT = czas częściowej tromboplastyny;
• Posiadanie mutacji w onkogenie BRAF lub onkogenie KRAS lub NRAS
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania i wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody kontroli urodzeń; miesięcy po ostatniej dawce badanego leku. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Test ciążowy nie jest wymagany w przypadku uczestniczek w wieku powyżej 60 lat, które są po menopauzie od co najmniej 24 miesięcy. Uczestnicy płci męskiej, nawet jeśli zostali wysterylizowani chirurgicznie (tj. stan po wazektomii), muszą wyrazić zgodę na 1 z następujących warunków: stosować skuteczną antykoncepcję mechaniczną przez cały okres leczenia w ramach badania i przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub całkowicie powstrzymać się od ze stosunku heteroseksualnego.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Uczestnik musi być w stanie połykać tabletki i zachowywać leki doustne oraz nie może mieć klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogą wpływać na wchłanianie, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie inhibitorem BRAF lub inhibitorem MEK. Leczenie miejscową radioterapią nie jest kryterium wykluczającym, jeśli między zakończeniem radioterapii a rozpoczęciem leczenia protokołem zachowana jest przerwa wynosząca co najmniej dwa tygodnie.
• Pierwotna amyloidoza (AL) lub szpiczak powikłany amyloidozą
• Niewydzielniczy szpiczak mnogi na podstawie standardowych kryteriów składnika M (tj. mierzalnego składnika M w surowicy/moczu), chyba że wyjściowy poziom wolnych łańcuchów lekkich w surowicy jest podwyższony. Pacjenci z plazmacytomami ze znanymi mutacjami potwierdzonymi biopsją mogą być włączeni, o ile mają chorobę, którą można ocenić za pomocą obrazowania.
• Uczestnicy otrzymujący jakiekolwiek inne środki badawcze w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia tego badania i przez cały czas trwania tego badania. Uczestnicy otrzymujący leczenie przeciwnowotworowe (chemioterapię, immunoterapię, terapię biologiczną, szczepionkę lub leczenie eksperymentalne) w ciągu 3 tygodni przed podaniem pierwszej dawki dabrafenibu lub trametynibu. Uczestnicy otrzymujący inhibitory proteasomu lub leki immunomodulujące (-imid) lub chemioterapię bez opóźnionej toksyczności w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką dabrafenibu lub trametynibu. Leczenie miejscową radioterapią nie jest kryterium wykluczającym, jeśli między zakończeniem radioterapii a rozpoczęciem leczenia protokołem zachowana jest przerwa wynosząca co najmniej dwa tygodnie.
• Bieżące stosowanie zabronionego leku, jak opisano w sekcji 6.4.
• Uczestnicy z liczbą płytek krwi <50 000/mm3, w ciągu 21 dni od rozpoczęcia protokołu terapii dla pacjentów, u których <50% komórek jądrzastych szpiku kostnego to komórki plazmatyczne; lub liczba płytek krwi <30 000/mm3 dla uczestników, u których >50% komórek jądrzastych szpiku kostnego to komórki plazmatyczne. Transfuzja w ciągu 7 dni od badania przesiewowego nie spełnia kryteriów kwalifikacji płytek krwi.
• Uczestnicy z bezwzględną liczbą neutrofili (ANC) <1000/mm3, w ciągu 21 dni od rozpoczęcia protokołu terapii. Czynnik wzrostu w ciągu 7 dni od badania przesiewowego nie może spełnić kryteriów kwalifikacyjnych ANC.
• Uczestnicy ze stężeniem hemoglobiny < 8 g/dl, w ciągu 21 dni od rozpoczęcia protokołu terapii. Transfuzję można zastosować w celu spełnienia kryteriów kwalifikujących do hemoglobiny.
• Zaburzenia czynności wątroby, definiowane jako bilirubina całkowita > 1,5 x ULN w placówce (pacjenci z łagodną hiperbilirubinemią (np. zespołem Gilberta) kwalifikują się). lub AST (SGOT) lub ALT (SGPT) lub fosfataza alkaliczna > 2 x ULN w placówce, w ciągu 21 dni od rozpoczęcia terapii zgodnej z protokołem.
• Niewydolność nerek, zdefiniowana jako stężenie kreatyniny w surowicy >2,0 mg/dl.
• Uczestnik miał zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem lub ma niewydolność serca klasy II, III lub IV według New York Heart Association (NYHA) (patrz Załącznik G), niekontrolowaną dusznicę bolesną, ciężkie niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu lub elektrokardiograficzne dowody ostrego niedokrwienia lub czynnego przewodzenia nieprawidłowości systemowe lub nadciśnienie oporne na leczenie, definiowane jako ciśnienie skurczowe >140 mmHg i/lub rozkurczowe >90 mmHg, którego nie można kontrolować za pomocą terapii przeciwnadciśnieniowej. Przed włączeniem do badania wszelkie nieprawidłowości w zapisie EKG podczas badania przesiewowego muszą zostać udokumentowane przez badacza jako nieistotne z medycznego punktu widzenia.

• Historia lub dowody ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Bazetta (QTcB; Załącznik E) ≥ 480 ms;
  • Historia lub dowód obecnych klinicznie istotnych niekontrolowanych zaburzeń rytmu; Wyjaśnienie: Pacjenci z migotaniem przedsionków kontrolowanym przez >30 dni przed dawkowaniem kwalifikują się.
  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania w ciągu 6 miesięcy przed alternatywnym przydziałem.
  • Historia lub dowód obecnej zastoinowej niewydolności serca ≥ klasy II, zgodnie z wytycznymi New York Heart Association (NYHA) (Załącznik G);
  • Pacjenci z defibrylatorami wewnątrzsercowymi;
  • Nieprawidłowa morfologia zastawek serca (≥stopień 2) udokumentowana echokardiogramem (pacjenci z nieprawidłowościami stopnia 1 [tj. łagodna niedomykalność/zwężenie] mogą zostać włączeni do badania). Osoby z umiarkowanym pogrubieniem zastawek nie powinny być kierowane do badania.
  • Nadciśnienie oporne na leczenie definiowane jako ciśnienie skurczowe > 140 mmHg i/lub rozkurczowe > 90 mm Hg, którego nie można kontrolować za pomocą terapii przeciwnadciśnieniowej;
• Wszelkie poważne lub niestabilne istniejące wcześniej schorzenia (oprócz wyjątków dotyczących nowotworów złośliwych określonych powyżej), zaburzenia psychiczne lub inne stany, które mogą wpływać na bezpieczeństwo uczestnika, uzyskanie świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania.
• Historia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (osoby z laboratoryjnie potwierdzonym zakażeniem HBV i/lub HCV będą dozwolone.
• Zdiagnozowany lub leczony z powodu innego nowotworu w ciągu 2 lat od włączenia, z wyjątkiem całkowitej resekcji raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, nowotworu złośliwego in situ lub raka prostaty niskiego ryzyka po terapii leczniczej lub pacjentów z łagodnymi drugimi nowotworami złośliwymi .
• Uczestniczki w ciąży lub karmiące piersią. Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ dabrafenib i trametynib mogą mieć działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki badanymi lekami, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona badanymi lekami. Dabrafenib wykazywał działanie teratogenne i embriotoksyczne u szczurów w dawkach trzykrotnie większych niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej.
• Historia lub aktualne dowody niedrożności żyły siatkówki (RVO)
• Historia śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc
• Pacjenci ze znanym ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z dabrafenibem i trametynibem. Ponadto ci uczestnicy są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji podczas leczenia supresją szpiku kostnego.
• Znana natychmiastowa lub opóźniona reakcja nadwrażliwości lub idiosynkrazja na leki chemicznie związane z badanymi terapiami, ich substancjami pomocniczymi i/lub sulfotlenkiem dimetylu (DMSO).