Studie dabrafenibu a/nebo trametinibu u pacientů s relapsem a/nebo refrakterním mnohočetným myelomem

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít potvrzenou diagnózu mnohočetného myelomu, jak je definováno podle následujících kritérií:

  • Monoklonální plazmatické buňky v kostní dřeni větší nebo rovné 10 % a/nebo přítomnost biopsií prokázaného plazmocytomu
  • Monoklonální protein přítomný v séru a/nebo moči

  • Měřitelné onemocnění definované takto:

    • IgG mnohočetný myelom: hladina monoklonálního paraproteinu (M-protein) v séru vyšší nebo rovna 0,5 g/dl nebo hladina M-proteinu v moči vyšší nebo rovna 200 mg/24 hodin
    • IgA mnohočetný myelom: hladina M-proteinu v séru vyšší nebo rovna 0,5 g/dl nebo hladina M-proteinu v moči vyšší nebo rovna 200 mg/24 hodin
    • IgD mnohočetný myelom: hladina M-proteinu v séru vyšší nebo rovna 0,5 g/dl nebo hladina M-proteinu v moči vyšší nebo rovna 200 mg/24 hodin
    • Mnohočetný myelom lehkého řetězce: Lehký řetězec volného imunoglobulinu v séru ≥ 10 mg/dl a abnormální poměr volného lehkého řetězce kappa lambda v séru
• Účastníci musí mít myelom, který je měřitelný buď vyhodnocením monoklonální složky v séru nebo moči, nebo stanovením volných lehkých řetězců v séru. Měřitelné onemocnění je definováno jako jedna nebo více z následujících: sérový M-protein ≥0,5 g/dl, M-protein v moči ≥200 mg/24 h a/nebo sérový test FLC: zahrnuje hladinu FLC ≥10 mg/dl s abnormální sérový poměr FLC.
• Recidivující onemocnění po nejméně 2 liniích terapie
• Věk ≥ 18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu.
• Stav výkonu ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60 %, viz příloha A)

• Účastníci musí mít dostatečnou funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Účastníci s hladinou krevních destiček ≥ 50 000/mm3 během 21 dnů od zahájení protokolární terapie u pacientů, u nichž < 50 % jaderných buněk kostní dřeně jsou plazmatické buňky; nebo počet krevních destiček ≥ 30 000/mm3 u účastníků, u nichž > 50 % jaderných buněk kostní dřeně jsou plazmatické buňky. Transfuze do 7 dnů od screeningu nesplňuje kritéria vhodnosti pro krevní destičky.
  • Účastníci s absolutním počtem neutrofilů (ANC) ≥1000/mm3 do 21 dnů od zahájení protokolární terapie. Růstový faktor do 7 dnů od screeningu nesmí splňovat kritéria způsobilosti ANC.
  • Účastníci s hladinou hemoglobinu ≥ 8 g/dl do 21 dnů od zahájení protokolární terapie. Ke splnění kritérií vhodnosti pro hemoglobin lze použít transfuzi.
  • Porucha funkce jater, definovaná jako celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní ULN (vhodní jsou pacienti s benigní hyperbilirubinémií (např. Gilbertův syndrom).) nebo AST (SGOT), nebo ALT (SGPT), nebo alkalická fosfatáza ≤ 2 x ústavní ULN, do 21 dnů od zahájení protokolární terapie.
  • PT/INR a PTT ≤ 1,3 x ústavní horní hranice normálu. Subjektům podstupujícím antikoagulační léčbu může být umožněno účastnit se s INR stanoveným v terapeutickém rozmezí před alternativním přiřazením.
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ústavní horní hranice normy, s výjimkou subjektů se známým Gilbertovým syndromem.
  • Kreatinin ≤ 2,0 mg/dl
  • Sérový vápník nebo sérový vápník upravený na albumin ≥ 2,0 mmol/l (8,0 mg/dl) a ≤ 2,9 mmol/l (11,5 mg/dl)
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ LLN podle ECHO. --- Zkratky: ALT = alanin transamináza; ANC = absolutní počet neutrofilů; AST = aspartátaminotransferáza; INR = mezinárodní normalizovaný poměr; LLN = dolní hranice normálu; PT = protrombinový čas; PTT = parciální tromboplastinový čas;
• Přechovávání mutace v onkogenu BRAF nebo onkogenu KRAS nebo NRAS
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů před zařazením do studie a musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studované léčby. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Těhotenský test není vyžadován u účastnic starších 60 let, které byly po menopauze alespoň 24 měsíců. Mužští účastníci, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vasektomii), musí souhlasit s 1 z následujících: praktikovat účinnou bariérovou antikoncepci během celého studijního léčebného období a minimálně 30 dní po poslední dávce studovaného léku, nebo úplně abstinovat z heterosexuálního styku.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Účastník musí být schopen polykat pilulky a ponechat si perorální léky a nesmí mít klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba inhibitorem BRAF nebo inhibitorem MEK. Léčba lokalizovanou radioterapií není vylučovacím kritériem, pokud je dodržen interval alespoň dvou týdnů mezi ukončením radioterapie a zahájením protokolární terapie.
• Primární amyloidóza (AL) nebo myelom komplikovaný amyloidózou
• Nesekreční mnohočetný myelom na základě standardních kritérií M-komponenty (tj. měřitelné M-komponenty v séru/moči), pokud není zvýšena výchozí hladina volného lehkého řetězce v séru. Pacienti s plazmocytomy se známými mutacemi prokázanými biopsií mohou být zahrnuti, pokud mají onemocnění hodnotitelné zobrazením.
• Účastníci, kteří dostávají jakékoli další zkoumané látky do 2 týdnů od zahájení této studie a po celou dobu trvání této studie. Účastníci, kteří dostávají protirakovinnou léčbu (chemoterapii, imunoterapii, biologickou léčbu, vakcinační terapii nebo výzkumnou léčbu) během 3 týdnů před první dávkou dabrafenibu nebo trametinibu. Účastníci užívající inhibitory proteazomu nebo imunomodulační léky (-imid) nebo chemoterapii bez opožděné toxicity během 2 týdnů před první dávkou dabrafenibu nebo trametinibu. Léčba lokalizovanou radioterapií není vylučovacím kritériem, pokud je dodržen interval alespoň dvou týdnů mezi ukončením radioterapie a zahájením protokolární terapie.
• Současné užívání zakázaných léků, jak je popsáno v části 6.4.
• Účastníci s hladinou krevních destiček <50 000/mm3 do 21 dnů od zahájení protokolární terapie u pacientů, u kterých <50 % jaderných buněk kostní dřeně jsou plazmatické buňky; nebo počet krevních destiček <30 000/mm3 u účastníků, u nichž >50 % jaderných buněk kostní dřeně jsou plazmatické buňky. Transfuze do 7 dnů od screeningu nesplňuje kritéria vhodnosti pro krevní destičky.
• Účastníci s absolutním počtem neutrofilů (ANC) <1000/mm3 do 21 dnů od zahájení protokolární terapie. Růstový faktor do 7 dnů od screeningu nesmí splňovat kritéria způsobilosti ANC.
• Účastníci s hladinou hemoglobinu < 8 g/dl do 21 dnů od zahájení protokolární terapie. Ke splnění kritérií vhodnosti pro hemoglobin lze použít transfuzi.
• Poškození jater, definované jako celkový bilirubin > 1,5 x ústavní ULN (vhodní jsou pacienti s benigní hyperbilirubinémií (např. Gilbertův syndrom).) nebo AST (SGOT) nebo ALT (SGPT) nebo alkalické fosfatázy > 2 x ústavní ULN, do 21 dnů od zahájení protokolární terapie.
• Renální insuficience, definovaná jako sérový kreatinin > 2,0 mg/dl.
• Účastník měl infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením nebo má srdeční selhání třídy II, III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA) (viz příloha G), nekontrolovanou anginu pectoris, těžké nekontrolované komorové arytmie nebo elektrokardiografický důkaz akutní ischemie nebo aktivního vedení systémové abnormality nebo léčba refrakterní hypertenze definovaná jako krevní tlak systolický >140 mmHg a/nebo diastolický > 90 mmHg, který nelze kontrolovat antihypertenzní léčbou. Před vstupem do studie musí zkoušející zdokumentovat jakoukoli abnormalitu EKG při screeningu jako nerelevantní z lékařského hlediska.

• Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárního rizika včetně některého z následujících:

  • Interval QT korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Bazettova vzorce (QTcB; Příloha E) ≥ 480 ms;
  • Anamnéza nebo důkaz současných klinicky významných nekontrolovaných arytmií; Vyjasnění: Subjekty s fibrilací síní kontrolovanou > 30 dnů před podáním dávky jsou způsobilé.
  • Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastiky nebo stentování během 6 měsíců před alternativním přidělením.
  • Anamnéza nebo důkaz současného městnavého srdečního selhání ≥ II. třídy, jak je definováno směrnicemi New York Heart Association (NYHA) (Příloha G);
  • Pacienti s intrakardiálními defibrilátory;
  • Abnormální morfologie srdeční chlopně (≥2. stupeň) dokumentovaná echokardiogramem (do studie mohou být zařazeni jedinci s abnormalitami stupně 1 [tj. mírná regurgitace/stenóza]). Jedinci se středním ztluštěním chlopní by neměli být zařazeni do studie.
  • Léčba refrakterní hypertenze definovaná jako krevní tlak systolický > 140 mmHg a/nebo diastolický > 90 mm Hg, který nelze kontrolovat antihypertenzní léčbou;
• Jakékoli vážné nebo nestabilní již existující zdravotní stavy (kromě výjimek z malignity specifikovaných výše), psychiatrické poruchy nebo jiné stavy, které by mohly narušovat bezpečnost subjektu, získání informovaného souhlasu nebo dodržování studijních postupů.
• Anamnéza infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) (subjekty s laboratorním průkazem vyloučeného HBV a/nebo HCV budou povoleny).
• Diagnostikována nebo léčena pro jinou malignitu do 2 let od zařazení, s výjimkou kompletní resekce bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, in situ malignity nebo nízkorizikového karcinomu prostaty po kurativní terapii nebo subjektů s indolentními druhými malignitami .
• Účastnice těhotné nebo kojící. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože dabrafenib a trametinib mohou mít teratogenní nebo abortivní účinky. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky studovanými léky, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena studovanými léky. Dabrafenib byl teratogenní a embryotoxický u potkanů ​​v dávkách třikrát vyšších, než je expozice u člověka při doporučené klinické dávce.
• Anamnéza nebo současný důkaz okluze retinální žíly (RVO)
• Intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida v anamnéze
• Pacienti se známým virem lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou vhodní pro možnost farmakokinetických interakcí s dabrafenibem a trametinibem. Kromě toho jsou tito účastníci vystaveni zvýšenému riziku smrtelných infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň.
• Známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkrazie na léky chemicky související se studovanou léčbou, jejich pomocnými látkami a/nebo dimethylsulfoxidem (DMSO).