Uno studio su Dabrafenib e/o Trametinib in pazienti con mieloma multiplo recidivato e/o refrattario

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere una diagnosi confermata di mieloma multiplo come definito dai seguenti criteri:

  • Plasmacellule monoclonali nel midollo osseo maggiore o uguale al 10% e/o presenza di un plasmocitoma comprovato da biopsia
  • Proteina monoclonale presente nel siero e/o nelle urine

  • Malattia misurabile come definita da quanto segue:

    • Mieloma multiplo IgG: livello sierico di paraproteina monoclonale (proteina M) maggiore o uguale a 0,5 g/dL o livello di proteina M nelle urine maggiore o uguale a 200 mg/24 ore
    • Mieloma multiplo IgA: livello di proteina M nel siero maggiore o uguale a 0,5 g/dL o livello di proteina M nelle urine maggiore o uguale a 200 mg/24 ore
    • Mieloma multiplo IgD: livello di proteina M nel siero maggiore o uguale a 0,5 g/dL o livello di proteina M nelle urine maggiore o uguale a 200 mg/24 ore
    • Mieloma multiplo a catena leggera: catena leggera libera delle immunoglobuline sieriche ≥ 10 mg/dL e rapporto anomalo delle catene leggere libere delle immunoglobuline kappa lambda sieriche
• I partecipanti devono avere un mieloma misurabile mediante valutazione sierica o urinaria del componente monoclonale o mediante dosaggio delle catene leggere libere sieriche. La malattia misurabile è definita come uno o più dei seguenti: proteina M sierica ≥0,5 g/dL, proteina M urinaria ≥200 mg/24 ore e/o analisi delle FLC sieriche: livello di FLC coinvolto ≥10 mg/dL con anomalie rapporto FLC sierico.
• Malattia recidivante dopo almeno 2 linee di terapia
• Età ≥ 18 anni anni al momento della firma del modulo di consenso informato.
• Performance status ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, vedere Appendice A)

• I partecipanti devono avere organi e funzioni midollari sufficienti come definito di seguito:

  • - Partecipanti con livello piastrinico ≥50.000/mm3, entro 21 giorni dall'inizio della terapia del protocollo per i pazienti in cui <50% delle cellule nucleate del midollo osseo sono plasmacellule; o conta piastrinica ≥30.000/mm3 per i partecipanti in cui >50% delle cellule nucleate del midollo osseo sono plasmacellule. La trasfusione entro 7 giorni dallo screening non è consentita per soddisfare i criteri di ammissibilità piastrinica.
  • - Partecipanti con una conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1000/mm3, entro 21 giorni dall'inizio della terapia del protocollo. Il fattore di crescita entro 7 giorni dallo screening non può soddisfare i criteri di ammissibilità ANC.
  • - Partecipanti con livello di emoglobina ≥ 8 g/dL, entro 21 giorni dall'inizio della terapia del protocollo. La trasfusione può essere utilizzata per soddisfare i criteri di ammissibilità dell'emoglobina.
  • Compromissione epatica, definita come bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN istituzionale (i pazienti con iperbilirubinemia benigna (ad esempio, sindrome di Gilbert) sono idonei). o AST (SGOT), o ALT (SGPT), o fosfatasi alcalina ≤ 2 x ULN istituzionale, entro 21 giorni dall'inizio della terapia del protocollo.
  • PT/INR e PTT ≤ 1,3 x limite superiore istituzionale del normale. I soggetti che ricevono un trattamento anticoagulante possono essere ammessi a partecipare con un INR stabilito all'interno dell'intervallo terapeutico prima dell'assegnazione alternativa.
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore istituzionale del normale, ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert nota.
  • Creatinina ≤ 2,0 mg/dl
  • Ca sierico o calcio sierico corretto per l'albumina ≥ 2,0 mmol/L (8,0 mg/dL) e ≤ 2,9 mmol/L (11,5 mg/dL)
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ LLN da ECHO. --- Abbreviazioni: ALT = alanina transaminasi; ANC = conta assoluta dei neutrofili; AST = aspartato aminotransferasi; INR = rapporto internazionale normalizzato; LLN = limite inferiore della norma; PT = tempo di protrombina; PTT = tempo di tromboplastina parziale;
• Ospitare una mutazione nell'oncogene BRAF o nell'oncogene KRAS o NRAS
• Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima dell'arruolamento e accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Non è richiesto un test di gravidanza per le partecipanti di sesso femminile di età superiore ai 60 anni che sono in postmenopausa da almeno 24 mesi. I partecipanti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (ovvero, lo stato post vasectomia) devono accettare 1 dei seguenti: praticare un contraccettivo di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e per un minimo di 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio, o astenersi completamente dai rapporti eterosessuali.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Il partecipante deve essere in grado di ingoiare pillole e conservare i farmaci per via orale e non deve presentare anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono alterare l'assorbimento come la sindrome da malassorbimento o la resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino.

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con un inibitore BRAF o un inibitore MEK. Il trattamento con radioterapia localizzata non è un criterio di esclusione se si osserva un intervallo di almeno due settimane tra la fine della radioterapia e l'inizio della terapia protocollare.
• Amiloidosi primaria (AL) o mieloma complicato da amiloidosi
• Mieloma multiplo non secretorio basato sui criteri standard del componente M (ossia, componente M sierico/urinario misurabile) a meno che il livello basale di catene leggere libere nel siero non sia elevato. I pazienti con plasmocitomi con mutazioni note comprovate da biopsia possono essere inclusi purché abbiano una malattia valutabile mediante imaging.
• - Partecipanti che ricevono altri agenti sperimentali entro 2 settimane dall'inizio di questo studio e per tutta la durata di questo studio. - Partecipanti che ricevono un trattamento antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica, terapia vaccinale o trattamento sperimentale) entro 3 settimane prima della prima dose di dabrafenib o trametinib. - Partecipanti che ricevono inibitori del proteasoma o farmaci immunomodulatori (-imid) o chemioterapia senza tossicità ritardata entro 2 settimane prima della prima dose di dabrafenib o trametinib. Il trattamento con radioterapia localizzata non è un criterio di esclusione se si osserva un intervallo di almeno due settimane tra la fine della radioterapia e l'inizio della terapia protocollare.
• Uso corrente di un farmaco proibito come descritto nella Sezione 6.4.
• - Partecipanti con livello piastrinico <50.000/mm3, entro 21 giorni dall'inizio della terapia del protocollo per i pazienti in cui <50% delle cellule nucleate del midollo osseo sono plasmacellule; o conta piastrinica <30.000/mm3 per i partecipanti in cui >50% delle cellule nucleate del midollo osseo sono plasmacellule. La trasfusione entro 7 giorni dallo screening non è consentita per soddisfare i criteri di ammissibilità piastrinica.
• - Partecipanti con una conta assoluta dei neutrofili (ANC) <1000/mm3, entro 21 giorni dall'inizio della terapia del protocollo. Il fattore di crescita entro 7 giorni dallo screening non può soddisfare i criteri di ammissibilità ANC.
• - Partecipanti con livello di emoglobina <8 g/dL, entro 21 giorni dall'inizio della terapia del protocollo. La trasfusione può essere utilizzata per soddisfare i criteri di ammissibilità dell'emoglobina.
• Compromissione epatica, definita come bilirubina totale > 1,5 x ULN istituzionale (i pazienti con iperbilirubinemia benigna (ad esempio, sindrome di Gilbert) sono idonei). o AST (SGOT), o ALT (SGPT), o fosfatasi alcalina > 2 x ULN istituzionale, entro 21 giorni dall'inizio della terapia del protocollo.
• Insufficienza renale, definita come creatinina sierica >2,0 mg/dL.
• - Il partecipante ha avuto un infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'arruolamento o ha insufficienza cardiaca di classe II, III o IV della New York Heart Association (NYHA) (vedere Appendice G), angina incontrollata, gravi aritmie ventricolari non controllate o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o conduzione attiva anomalie del sistema o ipertensione refrattaria al trattamento definita come una pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o diastolica > 90 mmHg che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva. Prima dell'ingresso nello studio, qualsiasi anomalia dell'ECG allo screening deve essere documentata dallo sperimentatore come non rilevante dal punto di vista medico.

• Una storia o evidenza di rischio cardiovascolare incluso uno dei seguenti:

  • Un intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Bazett (QTcB; Appendice E) ≥ 480 msec;
  • Una storia o evidenza di aritmie incontrollate clinicamente significative in corso; Chiarimento: i soggetti con fibrillazione atriale controllata per più di 30 giorni prima della somministrazione sono idonei.
  • Una storia di sindromi coronariche acute (incluso infarto del miocardio o angina instabile), angioplastica coronarica o stent entro 6 mesi prima dell'assegnazione alternativa.
  • Una storia o evidenza di insufficienza cardiaca congestizia attuale ≥ Classe II come definito dalle linee guida della New York Heart Association (NYHA) (Appendice G);
  • Pazienti con defibrillatori intracardiaci;
  • Morfologia anormale della valvola cardiaca (≥grado 2) documentata dall'ecocardiogramma (i soggetti con anomalie di grado 1 [cioè lieve rigurgito/stenosi] possono essere inseriti nello studio). I soggetti con ispessimento valvolare moderato non devono essere inseriti nello studio.
  • Trattamento ipertensione refrattaria definita come una pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o diastolica > 90 mm Hg che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva;
• Qualsiasi condizione medica preesistente grave o instabile (a parte le eccezioni di malignità sopra specificate), disturbi psichiatrici o altre condizioni che potrebbero interferire con la sicurezza del soggetto, l'ottenimento del consenso informato o la conformità alle procedure dello studio.
• Una storia di infezione da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) (saranno consentiti soggetti con evidenza di laboratorio di HBV e/o HCV eliminati.
• Diagnosi o trattamento per un altro tumore maligno entro 2 anni dall'arruolamento, ad eccezione della resezione completa del carcinoma basocellulare o carcinoma a cellule squamose della pelle, un tumore maligno in situ o carcinoma prostatico a basso rischio dopo terapia curativa o soggetti con secondi tumori maligni indolenti .
• Partecipanti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché dabrafenib e trametinib possono avere effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con i farmaci in studio, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con i farmaci in studio. Dabrafenib è risultato teratogeno ed embriotossico nei ratti a dosi tre volte superiori all'esposizione umana alla dose clinica raccomandata.
• Una storia o evidenza attuale di occlusione della vena retinica (RVO)
• Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite
• I pazienti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con dabrafenib e trametinib. Inoltre, questi partecipanti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo.
• Reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia ai farmaci chimicamente correlati ai trattamenti in studio, ai loro eccipienti e/o al dimetilsolfossido (DMSO).