En undersøgelse af Dabrafenib og/eller Trametinib hos patienter med recidiverende og/eller refraktær myelomatose

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have en bekræftet diagnose af myelomatose som defineret af følgende kriterier:

  • Monoklonale plasmaceller i knoglemarven større end eller lig med 10 % og/eller tilstedeværelse af et biopsi-bevist plasmacytom
  • Monoklonalt protein til stede i serum og/eller urin

  • Målbar sygdom som defineret ved følgende:

    • IgG multipelt myelom: Serum monoklonalt paraprotein (M-protein) niveau større end eller lig med 0,5 g/dL eller urin M-protein niveau større end eller lig med 200 mg/24 timer
    • IgA myelomatose: Serum M-protein niveau større end eller lig med 0,5 g/dL eller urin M-protein niveau større end eller lig med 200 mg/24 timer
    • IgD myelomatose: Serum M-protein niveau større end eller lig med 0,5 g/dL eller urin M-protein niveau større end eller lig med 200 mg/24 timer
    • Let kæde multipelt myelom: Serum immunoglobulin fri let kæde ≥ 10 mg/dL og unormalt serum immunoglobulin kappa lambda fri let kæde ratio
• Deltagerne skal have myelom, der kan måles ved enten serum- eller urinevaluering af den monoklonale komponent eller ved analyse af serumfrie lette kæder. Målbar sygdom er defineret som en eller flere af følgende: serum M-protein ≥0,5 g/dL, urin M-protein ≥200 mg/24 timer og/eller serum FLC-assay: involveret FLC-niveau ≥10 mg/dL med unormalt serum FLC-forhold.
• Tilbagefaldende sygdom efter mindst 2 behandlingslinjer
• Alder ≥ 18 år år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring.
• ECOG ydeevnestatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, se appendiks A)

• Deltagerne skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Deltagere med blodpladeniveau ≥50.000/mm3 inden for 21 dage efter påbegyndelse af protokolbehandling for patienter, hvor <50 % af knoglemarvskerneholdige celler er plasmaceller; eller blodpladetal ≥30.000/mm3 for deltagere, hvor >50 % af knoglemarvskerneholdige celler er plasmaceller. Transfusion inden for 7 dage efter screening er ikke tilladt at opfylde trombocytkriterierne.
  • Deltagere med et absolut neutrofiltal (ANC) ≥1000/mm3 inden for 21 dage efter påbegyndelse af protokolbehandling. Vækstfaktor inden for 7 dage efter screening er ikke tilladt at opfylde ANC berettigelseskriterier.
  • Deltagere med hæmoglobinniveau ≥ 8 g/dL inden for 21 dage efter påbegyndelse af protokolbehandling. Transfusion kan bruges til at opfylde hæmoglobinkriterierne.
  • Nedsat leverfunktion, defineret som total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel ULN (patienter med godartet hyperbilirubinæmi (f.eks. Gilberts syndrom) er berettigede). eller AST (SGOT), eller ALAT (SGPT) eller alkalisk fosfatase ≤ 2 x institutionel ULN inden for 21 dage efter påbegyndelse af protokolbehandling.
  • PT/INR og PTT ≤ 1,3 x institutionel øvre normalgrænse. Forsøgspersoner, der modtager antikoagulationsbehandling, kan få lov til at deltage med INR etableret inden for det terapeutiske område forud for alternativ tildeling.
  • Total bilirubin ≤ 1,5 × institutionel øvre normalgrænse, undtagen forsøgspersoner med kendt Gilberts syndrom.
  • Kreatinin ≤ 2,0 mg/dl
  • Serumcalcium eller albuminjusteret serumcalcium ≥ 2,0 mmol/L (8,0 mg/dL) og ≤ 2,9 mmol/L (11,5 mg/dL)
  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ LLN ved ECHO. --- Forkortelser: ALT = alanintransaminase; ANC = absolut neutrofiltal; AST = aspartataminotransferase; INR = internationalt normaliseret forhold; LLN = nedre normalgrænse; PT = protrombintid; PTT = partiel tromboplastintid;
• Har en mutation i BRAF-onkogenet eller KRAS- eller NRAS-onkogenet
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før indskrivning og acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller barriere præventionsmetode; afholdenhed) før studiestart og for varigheden af ​​studiedeltagelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. En graviditetstest er ikke påkrævet for kvindelige deltagere over 60 år, som har været postmenopausale i mindst 24 måneder. Mandlige deltagere skal, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status efter vasektomi) acceptere 1 af følgende: praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og gennem minimum 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, eller helt afstå fra fra heteroseksuelt samleje.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Deltageren skal være i stand til at sluge piller og beholde oral medicin og må ikke have klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm.

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående behandling med en BRAF-hæmmer eller en MEK-hæmmer. Behandling med lokaliseret strålebehandling er ikke et udelukkelseskriterium, hvis der observeres et interval på mindst to uger mellem afslutningen af ​​strålebehandlingen og påbegyndelsen af ​​protokolbehandlingen.
• Primær amyloidose (AL) eller myelom kompliceret af amyloidose
• Ikke-sekretorisk myelomatose baseret på standard M-komponent kriterier (dvs. målbar serum/urin M-komponent), medmindre baseline serum fri let kæde niveau er forhøjet. Patienter med plasmacytomer med biopsipåvist kendte mutationer kan inkluderes, så længe de har evaluerbar sygdom ved billeddiagnostik.
• Deltagere, der modtager andre forsøgsmidler inden for 2 uger efter starten af ​​dette forsøg og i hele forsøgets varighed. Deltagere, der modtager anti-cancerbehandling (kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi, vaccinebehandling eller forsøgsbehandling) inden for 3 uger før første dosis af dabrafenib eller trametinib. Deltagere, der modtager proteasomhæmmere eller immunmodulerende lægemidler (-imid), eller kemoterapi uden forsinket toksicitet inden for 2 uger før første dosis af dabrafenib eller trametinib. Behandling med lokaliseret strålebehandling er ikke et udelukkelseskriterium, hvis der observeres et interval på mindst to uger mellem afslutningen af ​​strålebehandlingen og påbegyndelsen af ​​protokolbehandlingen.
• Nuværende brug af en forbudt medicin som beskrevet i afsnit 6.4.
• Deltagere med blodpladeniveau <50.000/mm3 inden for 21 dage efter påbegyndelse af protokolbehandling for patienter, hvor <50 % af knoglemarvskerneholdige celler er plasmaceller; eller blodpladetal <30.000/mm3 for deltagere, hvor >50 % af knoglemarvskerneholdige celler er plasmaceller. Transfusion inden for 7 dage efter screening er ikke tilladt at opfylde trombocytkriterierne.
• Deltagere med et absolut neutrofiltal (ANC) <1000/mm3 inden for 21 dage efter påbegyndelse af protokolbehandling. Vækstfaktor inden for 7 dage efter screening er ikke tilladt at opfylde ANC berettigelseskriterier.
• Deltagere med hæmoglobinniveau < 8 g/dL inden for 21 dage efter påbegyndelse af protokolbehandling. Transfusion kan bruges til at opfylde hæmoglobinkriterierne.
• Nedsat leverfunktion, defineret som total bilirubin > 1,5 x institutionel ULN (patienter med godartet hyperbilirubinæmi (f.eks. Gilberts syndrom) er berettigede). eller AST (SGOT), eller ALAT (SGPT), eller alkalisk fosfatase > 2 x institutionel ULN inden for 21 dage efter påbegyndelse af protokolbehandling.
• Nyreinsufficiens, defineret som serumkreatinin >2,0 mg/dL.
• Deltageren havde myokardieinfarkt inden for 6 måneder før tilmelding eller har New York Heart Association (NYHA) klasse II, III eller IV hjertesvigt (se appendiks G), ukontrolleret angina, svære ukontrollerede ventrikulære arytmier eller elektrokardiografiske tegn på akut iskæmi eller aktiv overledning systemabnormiteter eller behandlingsrefraktær hypertension defineret som et blodtryk på systolisk >140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mmHg, som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi. Inden studiestart skal enhver EKG-abnormitet ved screening dokumenteres af investigator som ikke medicinsk relevant.

• En historie eller tegn på kardiovaskulær risiko, herunder et af følgende:

  • Et QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Bazetts formel (QTcB; Appendiks E) ≥ 480 msek;
  • En historie eller tegn på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerede arytmier; Præcisering: Personer med atrieflimren kontrolleret i >30 dage før dosering er kvalificerede.
  • En anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt eller ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting inden for 6 måneder før alternativ tildeling.
  • En historie eller tegn på nuværende ≥ Klasse II kongestiv hjerteinsufficiens som defineret af New York Heart Association (NYHA) retningslinjer (tillæg G);
  • Patienter med intra-hjertedefibrillatorer;
  • Abnorm hjerteklapmorfologi (≥grad 2) dokumenteret ved ekkokardiogram (personer med grad 1 abnormiteter [dvs. mild regurgitation/stenose] kan indgå i undersøgelsen). Forsøgspersoner med moderat valvulær fortykkelse bør ikke indgå i undersøgelsen.
  • Behandlingsrefraktær hypertension defineret som et blodtryk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mm Hg, som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi;
• Alle alvorlige eller ustabile allerede eksisterende medicinske tilstande (bortset fra malignitets-undtagelser specificeret ovenfor), psykiatriske lidelser eller andre tilstande, der kan forstyrre forsøgspersonens sikkerhed, indhentning af informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurer.
• En historie med hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV)-infektion (personer med laboratoriebeviser for fjernet HBV og/eller HCV vil være tilladt.
• Diagnosticeret eller behandlet for en anden malignitet inden for 2 år efter indskrivning, med undtagelse af fuldstændig resektion af basalcellekarcinom eller pladecellekarcinom i huden, en in situ malignitet eller lavrisiko prostatacancer efter kurativ behandling eller forsøgspersoner med indolente anden malignitet .
• Kvindelige deltagere gravide eller ammende. Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi dabrafenib og trametinib kan have teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med forsøgslægemidlerne, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med undersøgelseslægemidlerne. Dabrafenib var teratogent og embryotoksisk hos rotter ved doser tre gange større end den humane eksponering ved den anbefalede kliniske dosis.
• En historie eller aktuelt bevis på retinal veneokklusion (RVO)
• Anamnese med interstitiel lungesygdom eller pneumonitis
• Patienter med kendt humant immundefektvirus (HIV) i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med dabrafenib og trametinib. Derudover har disse deltagere øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi.
• Kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til undersøgelsesbehandlingerne, deres hjælpestoffer og/eller dimethylsulfoxid (DMSO).