Um estudo de dabrafenibe e/ou trametinibe em pacientes com mieloma múltiplo recidivante e/ou refratário

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter um diagnóstico confirmado de mieloma múltiplo, conforme definido pelos seguintes critérios:

  • Plasmócitos monoclonais na medula óssea maior ou igual a 10% e/ou presença de plasmocitoma comprovado por biópsia
  • Proteína monoclonal presente no soro e/ou urina

  • Doença mensurável conforme definido pelo seguinte:

    • Mieloma múltiplo IgG: nível sérico de paraproteína monoclonal (proteína M) maior ou igual a 0,5 g/dL ou nível de proteína M urinária maior ou igual a 200 mg/24 horas
    • Mieloma múltiplo IgA: nível sérico de proteína M maior ou igual a 0,5 g/dL ou nível de proteína M urinária maior ou igual a 200 mg/24 horas
    • Mieloma múltiplo IgD: nível sérico de proteína M maior ou igual a 0,5 g/dL ou nível de proteína M na urina maior ou igual a 200 mg/24 horas
    • Mieloma múltiplo de cadeia leve: Cadeia leve livre de imunoglobulina sérica ≥ 10 mg/dL e relação de cadeia leve livre kappa lambda de imunoglobulina sérica anormal
• Os participantes devem ter mieloma mensurável por avaliação de soro ou urina do componente monoclonal ou por análise de cadeias leves livres no soro. Doença mensurável é definida como um ou mais dos seguintes: proteína M sérica ≥0,5 g/dL, proteína M urinária ≥200 mg/24 h e/ou ensaio de FLC sérico: nível de FLC envolvido ≥10 mg/dL com relação FLC sérica.
• Doença recidivante após pelo menos 2 linhas de terapia
• Idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do termo de consentimento informado.
• Status de desempenho ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, consulte o Apêndice A)

• Os participantes devem ter função de órgão e medula suficiente, conforme definido abaixo:

  • Participantes com nível de plaquetas ≥50.000/mm3, até 21 dias após o início da terapia de protocolo para pacientes nos quais <50% das células nucleadas da medula óssea são células plasmáticas; ou contagem de plaquetas ≥30.000/mm3 para participantes nos quais >50% das células nucleadas da medula óssea são células plasmáticas. A transfusão dentro de 7 dias após a triagem não é permitida para atender aos critérios de elegibilidade de plaquetas.
  • Participantes com contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1000/mm3, até 21 dias após o início da terapia de protocolo. O fator de crescimento dentro de 7 dias após a triagem não pode atender aos critérios de elegibilidade do ANC.
  • Participantes com nível de hemoglobina ≥ 8 g/dL, até 21 dias após o início da terapia do protocolo. A transfusão pode ser usada para atender aos critérios de elegibilidade para hemoglobina.
  • Insuficiência hepática, definida como bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN institucional (pacientes com hiperbilirrubinemia benigna (por exemplo, síndrome de Gilbert) são elegíveis). ou AST (SGOT), ou ALT (SGPT), ou fosfatase alcalina ≤ 2 x LSN institucional, dentro de 21 dias após o início da terapia de protocolo.
  • PT/INR e PTT ≤ 1,3 x limite superior institucional do normal. Os indivíduos que recebem tratamento anticoagulante podem participar com INR estabelecido dentro da faixa terapêutica antes da designação alternativa.
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior institucional do normal, exceto indivíduos com síndrome de Gilbert conhecida.
  • Creatinina ≤ 2,0 mg/dl
  • Cálcio sérico ou cálcio sérico ajustado por albumina ≥ 2,0 mmol/L (8,0 mg/dL) e ≤ 2,9 mmol/L (11,5 mg/dL)
  • Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) ≥ LIN pelo ECO. --- Abreviaturas: ALT = alanina transaminase; CAN = contagem absoluta de neutrófilos; AST = aspartato aminotransferase; INR = razão normalizada internacional; LLN = limite inferior do normal; PT = tempo de protrombina; PTT = tempo de tromboplastina parcial;
• Abrigando uma mutação no oncogene BRAF ou no oncogene KRAS ou NRAS
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias antes da inscrição e concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo e por 4 meses após a última dose do tratamento do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente. Um teste de gravidez não é necessário para participantes do sexo feminino com mais de 60 anos que estejam na pós-menopausa há pelo menos 24 meses. Participantes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós vasectomia), devem concordar com 1 dos seguintes: praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e por um mínimo de 30 dias após a última dose do medicamento do estudo, ou abster-se completamente da relação heterossexual.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• O participante deve ser capaz de engolir comprimidos e reter a medicação oral e não deve ter anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que possam alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos.

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com um inibidor de BRAF ou um inibidor de MEK. O tratamento por radioterapia localizada não é critério de exclusão se for observado um intervalo de pelo menos duas semanas entre o término da radioterapia e o início da terapia protocolar.
• Amiloidose primária (AL) ou mieloma complicado por amiloidose
• Mieloma múltiplo não secretor com base em critérios de componente M padrão (ou seja, componente M sérico/urina mensurável), a menos que o nível basal de cadeia leve livre no soro seja elevado. Pacientes com plasmocitomas com mutações conhecidas comprovadas por biópsia podem ser incluídos, desde que tenham doença avaliável por imagem.
• Participantes recebendo quaisquer outros agentes experimentais dentro de 2 semanas após o início deste estudo e durante toda a duração deste estudo. Participantes recebendo tratamento anti-câncer (quimioterapia, imunoterapia, terapia biológica, terapia de vacina ou tratamento experimental) dentro de 3 semanas antes da primeira dose de dabrafenibe ou trametinibe. Participantes recebendo inibidores de proteassoma ou medicamentos imunomoduladores (-imid) ou quimioterapia sem toxicidade tardia dentro de 2 semanas antes da primeira dose de dabrafenibe ou trametinibe. O tratamento por radioterapia localizada não é critério de exclusão se for observado um intervalo de pelo menos duas semanas entre o término da radioterapia e o início da terapia protocolar.
• Uso atual de um medicamento proibido conforme descrito na Seção 6.4.
• Participantes com nível de plaquetas <50.000/mm3, dentro de 21 dias após o início da terapia de protocolo para pacientes nos quais <50% das células nucleadas da medula óssea são células plasmáticas; ou contagem de plaquetas <30.000/mm3 para participantes nos quais >50% das células nucleadas da medula óssea são células plasmáticas. A transfusão dentro de 7 dias após a triagem não é permitida para atender aos critérios de elegibilidade de plaquetas.
• Participantes com contagem absoluta de neutrófilos (ANC) <1000/mm3, dentro de 21 dias após o início da terapia de protocolo. O fator de crescimento dentro de 7 dias após a triagem não pode atender aos critérios de elegibilidade do ANC.
• Participantes com nível de hemoglobina < 8 g/dL, até 21 dias após o início da terapia do protocolo. A transfusão pode ser usada para atender aos critérios de elegibilidade para hemoglobina.
• Insuficiência hepática, definida como bilirrubina total > 1,5 x LSN institucional (pacientes com hiperbilirrubinemia benigna (por exemplo, síndrome de Gilbert) são elegíveis). ou AST (SGOT), ou ALT (SGPT), ou fosfatase alcalina > 2 x LSN institucional, dentro de 21 dias após o início da terapia de protocolo.
• Insuficiência renal, definida como creatinina sérica >2,0 mg/dL.
• O participante teve infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição ou tem insuficiência cardíaca Classe II, III ou IV da New York Heart Association (NYHA) (consulte o Apêndice G), angina não controlada, arritmias ventriculares graves não controladas ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou condução ativa anormalidades sistêmicas ou hipertensão refratária ao tratamento definida como pressão arterial sistólica >140 mmHg e/ou diastólica > 90 mmHg que não pode ser controlada por terapia anti-hipertensiva. Antes da entrada no estudo, qualquer anormalidade de ECG na triagem deve ser documentada pelo investigador como não clinicamente relevante.

• Uma história ou evidência de risco cardiovascular, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Um intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Bazett (QTcB; Apêndice E) ≥ 480 ms;
  • Uma história ou evidência de arritmias não controladas clinicamente significativas atuais; Esclarecimento: Indivíduos com fibrilação atrial controlada por >30 dias antes da dosagem são elegíveis.
  • Uma história de síndromes coronárias agudas (incluindo enfarte do miocárdio ou angina instável), angioplastia coronária ou colocação de stent nos 6 meses anteriores à designação alternativa.
  • Uma história ou evidência de insuficiência cardíaca congestiva atual ≥ Classe II, conforme definido pelas diretrizes da New York Heart Association (NYHA) (Apêndice G);
  • Pacientes com desfibriladores intracardíacos;
  • Morfologia anormal da válvula cardíaca (≥grau 2) documentada por ecocardiograma (indivíduos com anormalidades de grau 1 [isto é, regurgitação/estenose leve] podem ser incluídos no estudo). Indivíduos com espessamento valvular moderado não devem ser incluídos no estudo.
  • Hipertensão refratária ao tratamento definida como pressão arterial sistólica > 140 mmHg e/ou diastólica > 90 mm Hg que não pode ser controlada por terapia anti-hipertensiva;
• Quaisquer condições médicas pré-existentes graves ou instáveis ​​(além das exceções de malignidade especificadas acima), distúrbios psiquiátricos ou outras condições que possam interferir na segurança do sujeito, obtenção de consentimento informado ou conformidade com os procedimentos do estudo.
• Uma história de infecção pelo Vírus da Hepatite B (HBV) ou pelo Vírus da Hepatite C (HCV) (indivíduos com evidência laboratorial de HBV e/ou HCV eliminados serão permitidos.
• Diagnosticado ou tratado para outra malignidade dentro de 2 anos após a inscrição, com exceção da ressecção completa de carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular da pele, malignidade in situ ou câncer de próstata de baixo risco após terapia curativa ou indivíduos com segundas malignidades indolentes .
• Participantes do sexo feminino grávidas ou amamentando. Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque dabrafenibe e trametinibe podem ter efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com os medicamentos do estudo, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com os medicamentos do estudo. Dabrafenibe foi teratogênico e embriotóxico em ratos em doses três vezes maiores do que a exposição humana na dose clínica recomendada.
• Uma história ou evidência atual de oclusão da veia retiniana (RVO)
• História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite
• Pacientes com vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecido em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com dabrafenibe e trametinibe. Além disso, esses participantes correm maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula.
• Reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados aos tratamentos do estudo, seus excipientes e/ou dimetil sulfóxido (DMSO).