Dabrafenibin ja/tai trametinibin tutkimus potilailla, joilla on uusiutunut ja/tai refraktiivinen multippeli myelooma

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujilla on oltava vahvistettu multippelin myelooman diagnoosi seuraavien kriteerien mukaisesti:

  • Monoklonaaliset plasmasolut luuytimessä vähintään 10 % ja/tai biopsialla todistettu plasmasytooma
  • Seerumissa ja/tai virtsassa oleva monoklonaalinen proteiini

  • Mitattavissa oleva sairaus seuraavasti:

    • IgG-mulppeli myelooma: Seerumin monoklonaalinen paraproteiini (M-proteiini) on suurempi tai yhtä suuri kuin 0,5 g/dl tai virtsan M-proteiinitaso suurempi tai yhtä suuri kuin 200 mg/24 tuntia
    • IgA multippeli myelooma: Seerumin M-proteiinitaso suurempi tai yhtä suuri kuin 0,5 g/dl tai virtsan M-proteiinitaso suurempi tai yhtä suuri kuin 200 mg/24 tuntia
    • IgD multippeli myelooma: Seerumin M-proteiinitaso suurempi tai yhtä suuri kuin 0,5 g/dl tai virtsan M-proteiinitaso suurempi tai yhtä suuri kuin 200 mg/24 tuntia
    • Kevytketjuinen multippeli myelooma: seerumin immunoglobuliiniton kevytketju ≥ 10 mg/dl ja epänormaali seerumin immunoglobuliinikappa lambda -vapaan kevytketjun suhde
• Osallistujilla on oltava myelooma, joka on mitattavissa joko seerumin tai virtsan monoklonaalisen komponentin arvioinnilla tai seerumittomien kevytketjujen määrityksellä. Mitattavissa oleva sairaus määritellään yhdeksi tai useammaksi seuraavista: seerumin M-proteiini ≥0,5 g/dl, virtsan M-proteiini ≥200 mg/24 h ja/tai seerumin FLC-määritys: mukana FLC-taso ≥10 mg/dl ja epänormaalit seerumin FLC-suhde.
• Uusiutunut sairaus vähintään 2 hoitojakson jälkeen
• Ikä ≥ 18 vuotta tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä.
• ECOG-suorituskykytila ​​≤2 (Karnofsky ≥60 %, katso liite A)

• Osallistujilla on oltava riittävä elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

  • Osallistujat, joiden trombosyyttitaso on ≥ 50 000/mm3 21 päivän kuluessa protokollahoidon aloittamisesta potilaille, joiden luuytimen tumallisista soluista < 50 % on plasmasoluja; tai verihiutaleiden määrä ≥30 000/mm3 osallistujille, joiden luuytimen tumallisista soluista > 50 % on plasmasoluja. Verisiirto 7 päivän sisällä seulonnasta ei saa täyttää verihiutaleiden kelpoisuuskriteerit.
  • Osallistujat, joiden absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) on ≥1000/mm3, 21 päivän sisällä protokollahoidon aloittamisesta. Kasvutekijä 7 päivän sisällä seulonnasta ei saa täyttää ANC-kelpoisuusehtoja.
  • Osallistujat, joiden hemoglobiinitaso on ≥ 8 g/dl 21 päivän sisällä protokollahoidon aloittamisesta. Verensiirtoa voidaan käyttää hemoglobiinikelpoisuuskriteerien täyttämiseksi.
  • Maksan vajaatoiminta, joka määritellään kokonaisbilirubiiniksi ≤ 1,5 x laitoksen normaali yläraja (potilaat, joilla on hyvänlaatuinen hyperbilirubinemia (esim. Gilbertin oireyhtymä), ovat kelvollisia.) tai AST (SGOT) tai ALT (SGPT) tai alkalinen fosfataasi ≤ 2 x laitoksen ULN 21 päivän kuluessa protokollahoidon aloittamisesta.
  • PT/INR ja PTT ≤ 1,3 x laitoksen normaalin yläraja. Antikoagulaatiohoitoa saavien potilaiden voidaan sallia osallistua INR-arvoon, joka on määritetty terapeuttisella alueella ennen vaihtoehtoista hoitoa.
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja, paitsi henkilöillä, joilla on tunnettu Gilbertin oireyhtymä.
  • Kreatiniini ≤ 2,0 mg/dl
  • Seerumin kalsium tai albumiinilla sovitettu seerumin kalsium ≥ 2,0 mmol/L (8,0 mg/dl) ja ≤ 2,9 mmol/L (11,5 mg/dl)
  • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ LLN ECHO:n mukaan. --- Lyhenteet: ALT = alaniinitransaminaasi; ANC = absoluuttinen neutrofiilien määrä; AST = aspartaattiaminotransferaasi; INR = kansainvälinen normalisoitu suhde; LLN = normaalin alaraja; PT = protrombiiniaika; PTT = osittainen tromboplastiiniaika;
• Mutaatio BRAF-onkogeenissä tai KRAS- tai NRAS-onkogeenissä
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 14 päivän kuluessa ennen ilmoittautumista, ja heidän tulee suostua käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 vuoden ajan. kuukautta viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Raskaustestiä ei vaadita yli 60-vuotiailta naisilta, jotka ovat olleet postmenopausaalisessa vähintään 24 kuukautta. Miesosallistujien, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti (eli tila vasektomian jälkeen), on hyväksyttävä yksi seuraavista: harjoitettava tehokasta esteehkäisyä koko tutkimushoitojakson ajan ja vähintään 30 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen tai pidättäydyttävä kokonaan heteroseksuaalisesta kanssakäymisestä.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
• Osallistujan on kyettävä nielemään pillereitä ja säilyttämään suun kautta otettavat lääkkeet, eikä hänellä saa olla kliinisesti merkittäviä maha-suolikanavan poikkeavuuksia, jotka voivat muuttaa imeytymistä, kuten imeytymishäiriötä tai suurta mahan tai suoliston resektiota.

Poissulkemiskriteerit:

• Aikaisempi hoito BRAF-estäjillä tai MEK-estäjillä. Hoito paikallisella sädehoidolla ei ole poissulkemiskriteeri, jos sädehoidon päättymisen ja protokollahoidon aloittamisen välillä on vähintään kaksi viikkoa.
• Primaarinen amyloidoosi (AL) tai amyloidoosin komplisoima myelooma
• Ei-sekretorinen multippeli myelooma, joka perustuu standardi M-komponenttikriteeriin (eli mitattavissa oleva seerumin/virtsan M-komponentti), ellei seerumin vapaan kevytketjun lähtötaso ole kohonnut. Potilaat, joilla on plasmasytooma ja joilla on biopsialla osoitetut tunnetut mutaatiot, voidaan ottaa mukaan niin kauan kuin heillä on kuvantamisen perusteella arvioitavissa oleva sairaus.
• Osallistujat, jotka saavat muita tutkittavia aineita 2 viikon kuluessa tämän kokeen alkamisesta ja koko tämän tutkimuksen ajan. Osallistujat, jotka saavat syöpähoitoa (kemoterapiaa, immunoterapiaa, biologista hoitoa, rokotehoitoa tai tutkimushoitoa) 3 viikon sisällä ennen ensimmäistä dabrafenibi- tai trametinibi-annosta. Osallistujat, jotka saavat proteasomiestäjiä tai immunomoduloivia lääkkeitä (-imid) tai kemoterapiaa ilman viivästynyttä toksisuutta 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä dabrafenibin tai trametinibin annosta. Hoito paikallisella sädehoidolla ei ole poissulkemiskriteeri, jos sädehoidon päättymisen ja protokollahoidon aloittamisen välillä on vähintään kaksi viikkoa.
• Kielletyn lääkkeen nykyinen käyttö kohdassa 6.4 kuvatulla tavalla.
• Osallistujat, joiden verihiutaletaso <50 000/mm3, 21 päivän kuluessa protokollahoidon aloittamisesta potilaille, joilla <50 % luuytimen tumallisista soluista on plasmasoluja; tai verihiutaleiden määrä <30 000/mm3 osallistujille, joiden luuytimen tumallisista soluista > 50 % on plasmasoluja. Verisiirto 7 päivän sisällä seulonnasta ei saa täyttää verihiutaleiden kelpoisuuskriteerit.
• Osallistujat, joiden absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) <1000/mm3, 21 päivän sisällä protokollahoidon aloittamisesta. Kasvutekijä 7 päivän sisällä seulonnasta ei saa täyttää ANC-kelpoisuusehtoja.
• Osallistujat, joiden hemoglobiinitaso < 8 g/dl, 21 päivän sisällä protokollahoidon aloittamisesta. Verensiirtoa voidaan käyttää hemoglobiinikelpoisuuskriteerien täyttämiseksi.
• Maksan vajaatoiminta, joka määritellään kokonaisbilirubiiniksi > 1,5 x laitoksen normaali yläraja (potilaat, joilla on hyvänlaatuinen hyperbilirubinemia (esim. Gilbertin oireyhtymä), ovat kelvollisia.) tai AST (SGOT) tai ALT (SGPT) tai alkalinen fosfataasi > 2 x laitoksen ULN 21 päivän kuluessa protokollahoidon aloittamisesta.
• Munuaisten vajaatoiminta, joka määritellään seerumin kreatiniiniksi > 2,0 mg/dl.
• Osallistujalla oli sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista tai hänellä on New York Heart Associationin (NYHA) luokan II, III tai IV sydämen vajaatoiminta (katso liite G), hallitsematon angina pectoris, vaikeita hallitsemattomia kammiorytmihäiriöitä tai elektrokardiografisia todisteita akuutista iskemiasta tai aktiivisesta johtumisesta järjestelmän poikkeavuudet tai hoitoon reagoimaton hypertensio, joka määritellään systoliseksi > 140 mmHg ja/tai diastoliseksi > 90 mmHg verenpaineeksi, jota ei voida hallita verenpainetta alentavalla hoidolla. Ennen tutkimukseen tuloa tutkijan on dokumentoitava kaikki EKG-poikkeamat seulonnassa, koska ne eivät ole lääketieteellisesti merkityksellisiä.

• Anamnees tai näyttöä sydän- ja verisuoniriskistä, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • QT-aika, joka on korjattu sykkeen mukaan Bazettin kaavalla (QTcB; liite E) ≥ 480 ms;
  • Anamneesi tai näyttöä nykyisistä kliinisesti merkittävistä hallitsemattomista rytmihäiriöistä; Selvennys: Potilaat, joiden eteisvärinä on hallinnassa yli 30 päivää ennen annostelua, ovat kelvollisia.
  • Aiempi sepelvaltimosyndrooma (mukaan lukien sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris), sepelvaltimon angioplastia tai stentointi 6 kuukauden sisällä ennen vaihtoehtoista hoitoa.
  • Anamneesi tai näyttö nykyisestä ≥ luokan II kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta New York Heart Associationin (NYHA) ohjeiden mukaisesti (liite G);
  • Potilaat, joilla on sydämensisäinen defibrillaattori;
  • Epänormaali sydämen läppämorfologia (≥ aste 2), joka on dokumentoitu kaikukardiografialla (tutkimukseen voidaan ottaa koehenkilöt, joilla on asteen 1 poikkeavuuksia [eli lievä regurgitaatio/stenoosi]). Tutkimukseen ei tulisi ottaa koehenkilöitä, joilla on kohtalainen läppäpaksuminen.
  • Hoitoresistentti hypertensio määritellään systoliseksi > 140 mmHg ja/tai diastoliseksi > 90 mmHg verenpaineeksi, jota ei voida hallita verenpainetta alentavalla hoidolla;
• Mikä tahansa vakava tai epävakaa olemassa oleva sairaus (lukuun ottamatta yllä määriteltyjä pahanlaatuisia poikkeuksia), psykiatriset häiriöt tai muut tilat, jotka voivat häiritä tutkittavan turvallisuutta, tietoisen suostumuksen saamista tai tutkimusmenettelyjen noudattamista.
• Hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio (potilaat, joilla on laboratoriotutkimuksia puhdistetuista HBV- ja/tai HCV-infektioista, ovat sallittuja).
• Jolla on diagnosoitu tai hoidettu toinen pahanlaatuinen syöpä 2 vuoden sisällä ilmoittautumisesta, lukuun ottamatta ihon tyvisolukarsinooman tai levyepiteelikarsinooman täydellistä resektiota, in situ -maligniteettia tai matalariskistä eturauhassyöpää parantavan hoidon jälkeen tai potilailla, joilla on laiton toissijainen pahanlaatuisuus .
• Naispuoliset osallistujat raskaana tai imettävät. Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska dabrafenibillä ja trametinibillä voi olla teratogeenisia tai aborttivaikutuksia. Koska imeväisillä on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski, joka on seurausta äidin hoidosta tutkimuslääkkeillä, imettäminen on lopetettava, jos äitiä hoidetaan tutkimuslääkkeillä. Dabrafenibi oli teratogeeninen ja sikiötoksinen rotilla annoksilla, jotka olivat kolme kertaa suurempia kuin ihmisen altistus suositellulla kliinisellä annoksella.
• Verkkokalvon laskimotukoksen historia tai nykyinen näyttö (RVO)
• Aiempi interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkotulehdus
• Potilaat, joilla tiedetään ihmisen immuunikatovirusta (HIV) ja saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia dabrafenibin ja trametinibin mahdollisten farmakokineettisten yhteisvaikutusten vuoksi. Lisäksi näillä osallistujilla on lisääntynyt tappavien infektioiden riski, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla.
• Tunnettu välitön tai viivästynyt yliherkkyysreaktio tai omituisuus lääkkeille, jotka liittyvät kemiallisesti tutkimushoitoihin, niiden apuaineisiin ja/tai dimetyylisulfoksidiin (DMSO).