Une étude sur le dabrafenib et/ou le trametinib chez des patients atteints de myélome multiple en rechute et/ou réfractaire

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un diagnostic confirmé de myélome multiple tel que défini par les critères suivants :

  • Cellules plasmatiques monoclonales dans la moelle osseuse supérieures ou égales à 10 % et/ou présence d'un plasmocytome confirmé par biopsie
  • Protéine monoclonale présente dans le sérum et/ou l'urine

  • Maladie mesurable telle que définie par ce qui suit :

    • Myélome multiple à IgG : taux sérique de paraprotéine monoclonale (protéine M) supérieur ou égal à 0,5 g/dL ou taux urinaire de protéine M supérieur ou égal à 200 mg/24 heures
    • Myélome multiple à IgA : taux de protéine M sérique supérieur ou égal à 0,5 g/dL ou taux de protéine M urinaire supérieur ou égal à 200 mg/24 heures
    • Myélome multiple IgD : taux de protéine M sérique supérieur ou égal à 0,5 g/dL ou taux de protéine M urinaire supérieur ou égal à 200 mg/24 heures
    • Myélome multiple à chaîne légère : chaîne légère libre d'immunoglobuline sérique ≥ 10 mg/dL et rapport de chaîne légère libre kappa lambda d'immunoglobuline sérique anormal
• Les participants doivent avoir un myélome mesurable soit par évaluation sérique ou urinaire du composant monoclonal, soit par dosage des chaînes légères libres sériques. La maladie mesurable est définie comme un ou plusieurs des éléments suivants : protéine M sérique ≥ 0,5 g/dL, protéine M urinaire ≥ 200 mg/24 h et/ou dosage FLC sérique : taux de FLC impliqué ≥ 10 mg/dL avec anomalies rapport FLC sérique.
• Maladie récidivante après au moins 2 lignes de traitement
• Âge ≥ 18 ans ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé.
• Statut de performance ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, voir Annexe A)

• Les participants doivent avoir une fonction d'organe et de moelle suffisante telle que définie ci-dessous :

  • Participants ayant un taux de plaquettes ≥ 50 000/mm3, dans les 21 jours suivant le début du protocole de traitement pour les patients chez lesquels < 50 % des cellules nucléées de la moelle osseuse sont des plasmocytes ; ou numération plaquettaire ≥ 30 000/mm3 pour les participants chez qui > 50 % des cellules nucléées de la moelle osseuse sont des plasmocytes. La transfusion dans les 7 jours suivant le dépistage n'est pas autorisée pour répondre aux critères d'éligibilité plaquettaire.
  • Participants avec un nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/mm3, dans les 21 jours suivant le début du protocole de traitement. Le facteur de croissance dans les 7 jours suivant le dépistage n'est pas autorisé à répondre aux critères d'éligibilité aux soins prénatals.
  • Participants avec taux d'hémoglobine ≥ 8 g/dL, dans les 21 jours suivant le début du protocole de traitement. La transfusion peut être utilisée pour répondre aux critères d'éligibilité de l'hémoglobine.
  • Insuffisance hépatique, définie comme une bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN institutionnelle (les patients atteints d'hyperbilirubinémie bénigne (par exemple, le syndrome de Gilbert) sont éligibles.) ou AST (SGOT), ou ALT (SGPT), ou phosphatase alcaline ≤ 2 x LSN institutionnelle, dans les 21 jours suivant le début du protocole thérapeutique.
  • PT/INR et PTT ≤ 1,3 x limite supérieure institutionnelle de la normale. Les sujets recevant un traitement anticoagulant peuvent être autorisés à participer avec un INR établi dans la plage thérapeutique avant l'affectation alternative.
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale, sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert connu.
  • Créatinine ≤ 2,0 mg/dl
  • Calcium sérique ou calcium sérique ajusté à l'albumine ≥ 2,0 mmol/L (8,0 mg/dL) et ≤ 2,9 mmol/L (11,5 mg/dL)
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ LLN par ECHO. --- Abréviations : ALT = alanine transaminase ; ANC = nombre absolu de neutrophiles ; AST = aspartate aminotransférase ; INR = rapport normalisé international ; LLN = limite inférieure de la normale ; PT = temps de prothrombine ; PTT = temps de thromboplastine partielle ;
• Portant une mutation dans l'oncogène BRAF ou le KRAS ou l'oncogène NRAS
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant l'inscription et accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Un test de grossesse n'est pas requis pour les participantes de plus de 60 ans qui sont ménopausées depuis au moins 24 mois. Les participants de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, le statut post-vasectomie) doivent accepter l'un des éléments suivants : pratiquer une contraception de barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et pendant au moins 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, ou s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• Le participant doit être capable d'avaler des pilules et de conserver des médicaments par voie orale et ne doit pas présenter d'anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant altérer l'absorption, telles qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins.

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur par un inhibiteur de BRAF ou un inhibiteur de MEK. Le traitement par radiothérapie localisée n'est pas un critère d'exclusion si un intervalle d'au moins deux semaines entre la fin de la radiothérapie et le début du protocole thérapeutique est respecté.
• Amylose primaire (AL) ou myélome compliqué d'amylose
• Myélome multiple non sécrétoire basé sur les critères standard du composant M (c'est-à-dire, composant M mesurable dans le sérum/l'urine) à moins que le niveau initial de chaînes légères libres sériques ne soit élevé. Les patients atteints de plasmocytomes avec des mutations connues prouvées par biopsie peuvent être inclus tant qu'ils ont une maladie évaluable par imagerie.
• Participants recevant tout autre agent expérimental dans les 2 semaines suivant le début de cet essai et pendant toute la durée de cet essai. Participants recevant un traitement anticancéreux (chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique, thérapie vaccinale ou traitement expérimental) dans les 3 semaines précédant la première dose de dabrafenib ou trametinib. Participants recevant des inhibiteurs du protéasome ou des médicaments immunomodulateurs (-imid), ou une chimiothérapie sans toxicité retardée dans les 2 semaines précédant la première dose de dabrafenib ou de trametinib. Le traitement par radiothérapie localisée n'est pas un critère d'exclusion si un intervalle d'au moins deux semaines entre la fin de la radiothérapie et le début du protocole thérapeutique est respecté.
• Utilisation actuelle d'un médicament interdit tel que décrit à la section 6.4.
• Participants avec taux de plaquettes < 50 000/mm3, dans les 21 jours suivant le début du protocole de traitement pour les patients chez lesquels < 50 % des cellules nucléées de la moelle osseuse sont des plasmocytes ; ou numération plaquettaire < 30 000/mm3 pour les participants dont > 50 % des cellules nucléées de la moelle osseuse sont des plasmocytes. La transfusion dans les 7 jours suivant le dépistage n'est pas autorisée pour répondre aux critères d'éligibilité plaquettaire.
• Participants avec un nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1 000/mm3, dans les 21 jours suivant le début du protocole de traitement. Le facteur de croissance dans les 7 jours suivant le dépistage n'est pas autorisé à répondre aux critères d'éligibilité aux soins prénatals.
• Participants avec taux d'hémoglobine < 8 g/dL, dans les 21 jours suivant le début du protocole de traitement. La transfusion peut être utilisée pour répondre aux critères d'éligibilité de l'hémoglobine.
• Insuffisance hépatique, définie comme une bilirubine totale > 1,5 x LSN institutionnelle (les patients atteints d'hyperbilirubinémie bénigne (par exemple, le syndrome de Gilbert) sont éligibles.) ou AST (SGOT), ou ALT (SGPT), ou phosphatase alcaline > 2 x LSN institutionnelle, dans les 21 jours suivant le début du protocole thérapeutique.
• Insuffisance rénale, définie par une créatinine sérique > 2,0 mg/dL.
• Le participant a eu un infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription ou a une insuffisance cardiaque de classe II, III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) (voir l'annexe G), un angor non contrôlé, des arythmies ventriculaires graves non contrôlées ou des signes électrocardiographiques d'ischémie aiguë ou de conduction active anomalies du système, ou hypertension réfractaire au traitement définie comme une tension artérielle systolique > 140 mmHg et/ou diastolique > 90 mmHg qui ne peut être contrôlée par un traitement antihypertenseur. Avant l'entrée dans l'étude, toute anomalie de l'ECG lors du dépistage doit être documentée par l'investigateur comme n'étant pas médicalement pertinente.

• Antécédents ou preuves de risque cardiovasculaire, y compris l'un des éléments suivants :

  • Un intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Bazett (QTcB ; annexe E) ≥ 480 msec ;
  • Une histoire ou une preuve d'arythmies non contrôlées cliniquement significatives actuelles ; Clarification : les sujets atteints de fibrillation auriculaire contrôlée pendant > 30 jours avant l'administration sont éligibles.
  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde ou angor instable), d'angioplastie coronarienne ou de pose d'un stent dans les 6 mois précédant l'affectation alternative.
  • Une histoire ou une preuve d'insuffisance cardiaque congestive actuelle ≥ Classe II telle que définie par les directives de la New York Heart Association (NYHA) (Annexe G);
  • Patients avec défibrillateurs intra-cardiaques ;
  • Morphologie anormale de la valve cardiaque (≥grade 2) documentée par échocardiogramme (les sujets présentant des anomalies de grade 1 [c'est-à-dire une régurgitation/sténose légère] peuvent être inclus dans l'étude). Les sujets présentant un épaississement valvulaire modéré ne doivent pas être inclus dans l'étude.
  • Traitement de l'hypertension artérielle réfractaire définie par une tension artérielle systolique > 140 mmHg et/ou diastolique > 90 mm Hg non contrôlable par un traitement anti-hypertenseur ;
• Toute condition médicale préexistante grave ou instable (à l'exception des exceptions de malignité spécifiées ci-dessus), des troubles psychiatriques ou d'autres conditions qui pourraient interférer avec la sécurité du sujet, l'obtention du consentement éclairé ou le respect des procédures d'étude.
• Un antécédent d'infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) (les sujets présentant des preuves en laboratoire de l'élimination du VHB et/ou du VHC seront autorisés.
• Diagnostiqué ou traité pour une autre tumeur maligne dans les 2 ans suivant l'inscription, à l'exception de la résection complète d'un carcinome basocellulaire ou d'un carcinome épidermoïde de la peau, d'une tumeur maligne in situ ou d'un cancer de la prostate à faible risque après un traitement curatif ou des sujets atteints de seconds cancers indolents .
• Participantes enceintes ou allaitantes. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le dabrafenib et le trametinib peuvent avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère avec les médicaments à l'étude, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée avec les médicaments à l'étude. Le dabrafenib s'est avéré tératogène et embryotoxique chez le rat à des doses trois fois supérieures à l'exposition humaine à la dose clinique recommandée.
• Antécédents ou preuves actuelles d'occlusion veineuse rétinienne (OVR)
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie
• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le dabrafenib et le trametinib. De plus, ces participants courent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités avec une thérapie suppressive de la moelle osseuse.
• Réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou idiosyncrasie aux médicaments chimiquement liés aux traitements à l'étude, à leurs excipients et/ou au diméthylsulfoxyde (DMSO).