Een onderzoek naar dabrafenib en/of trametinib bij patiënten met recidiverend en/of refractair multipel myeloom

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten een bevestigde diagnose van multipel myeloom hebben, zoals gedefinieerd door de volgende criteria:

  • Monoklonale plasmacellen in het beenmerg groter dan of gelijk aan 10% en/of aanwezigheid van een door biopsie bewezen plasmacytoom
  • Monoklonaal eiwit aanwezig in het serum en/of urine

  • Meetbare ziekte zoals gedefinieerd door het volgende:

    • IgG multipel myeloom: Serum monoklonaal paraproteïne (M-proteïne) niveau hoger dan of gelijk aan 0,5 g/dL of urine M-proteïne niveau groter dan of gelijk aan 200 mg/24 uur
    • IgA multipel myeloom: M-proteïnegehalte in serum groter dan of gelijk aan 0,5 g/dL of M-proteïnegehalte in urine groter dan of gelijk aan 200 mg/24 uur
    • IgD multipel myeloom: M-proteïnegehalte in serum groter dan of gelijk aan 0,5 g/dL of M-proteïnegehalte in urine groter dan of gelijk aan 200 mg/24 uur
    • Lichte keten multipel myeloom: Serum immunoglobuline vrije lichte keten ≥ 10 mg/dL en abnormale serum immunoglobuline kappa lambda vrije lichte keten verhouding
• Deelnemers moeten myeloom hebben dat meetbaar is door ofwel serum- of urine-evaluatie van de monoklonale component of door analyse van serumvrije lichte ketens. Meetbare ziekte wordt gedefinieerd als een of meer van de volgende: serum M-proteïne ≥0,5 g/dL, urine M-proteïne ≥200 mg/24 u, en/of serum FLC-assay: betrokken FLC-niveau ≥10 mg/dL met abnormale serum FLC-verhouding.
• Recidiverende ziekte na ten minste 2 therapielijnen
• Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier.
• ECOG-prestatiestatus ≤2 (Karnofsky ≥60%, zie bijlage A)

• Deelnemers moeten voldoende orgaan- en mergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Deelnemers met een bloedplaatjesniveau ≥50.000/mm3, binnen 21 dagen na aanvang van de protocoltherapie voor patiënten bij wie <50% van de beenmergkerncellen plasmacellen zijn; of aantal bloedplaatjes ≥30.000/mm3 voor deelnemers bij wie >50% van de beenmergkerncellen plasmacellen zijn. Transfusie binnen 7 dagen na screening is niet toegestaan ​​om in aanmerking te komen voor bloedplaatjes.
  • Deelnemers met een absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1000/mm3, binnen 21 dagen na aanvang van de protocoltherapie. Groeifactor binnen 7 dagen na screening mag niet voldoen aan de ANC-geschiktheidscriteria.
  • Deelnemers met een hemoglobinegehalte ≥ 8 g/dL, binnen 21 dagen na aanvang van de protocoltherapie. Transfusie kan worden gebruikt om te voldoen aan de criteria om in aanmerking te komen voor hemoglobine.
  • Leverinsufficiëntie, gedefinieerd als totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele ULN (patiënten met goedaardige hyperbilirubinemie (bijv. het syndroom van Gilbert) komen in aanmerking.) of AST (SGOT), of ALT (SGPT), of alkalische fosfatase ≤ 2 x institutionele ULN, binnen 21 dagen na aanvang van de protocoltherapie.
  • PT/INR en PTT ≤ 1,3 x institutionele bovengrens van normaal. Proefpersonen die een antistollingsbehandeling krijgen, kunnen worden toegestaan ​​deel te nemen met een INR die is vastgesteld binnen het therapeutische bereik voorafgaand aan een andere toewijzing.
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 × institutionele bovengrens van normaal, behalve proefpersonen met bekend syndroom van Gilbert.
  • Creatinine ≤ 2,0 mg/dl
  • Serumcalcium of voor albumine gecorrigeerd serumcalcium ≥ 2,0 mmol/L (8,0 mg/dL) en ≤ 2,9 mmol/L (11,5 mg/dL)
  • Linkerventriculaire ejectiefractie (LVEF) ≥ LLN volgens ECHO. --- Afkortingen: ALT = alaninetransaminase; ANC = absoluut aantal neutrofielen; AST = aspartaataminotransferase; INR = internationaal genormaliseerde ratio; LLN = ondergrens van normaal; PT = protrombinetijd; PTT = partiële tromboplastinetijd;
• Een mutatie herbergen in het BRAF-oncogen of het KRAS- of het NRAS-oncogen
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving en moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis studiebehandeling. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze deelneemt aan deze studie, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen. Een zwangerschapstest is niet vereist voor vrouwelijke deelnemers ouder dan 60 jaar die ten minste 24 maanden postmenopauzaal zijn. Mannelijke deelnemers, zelfs als ze chirurgisch zijn gesteriliseerd (d.w.z. status na vasectomie), moeten akkoord gaan met 1 van de volgende: effectieve barrière-anticonceptie toepassen gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek en tot minimaal 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of zich volledig onthouden van heteroseksuele omgang.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• De deelnemer moet in staat zijn om pillen te slikken en orale medicatie vast te houden en mag geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen hebben die de absorptie kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen.

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande behandeling met een BRAF-remmer of een MEK-remmer. Behandeling met gelokaliseerde radiotherapie is geen uitsluitingscriterium als er een interval van ten minste twee weken wordt aangehouden tussen het einde van de radiotherapie en de start van de protocoltherapie.
• Primaire amyloïdose (AL) of myeloom gecompliceerd door amyloïdose
• Niet-uitscheidend multipel myeloom op basis van standaard M-componentcriteria (dwz meetbare serum/urine M-component), tenzij de baseline serumvrije lichte ketenspiegel verhoogd is. Patiënten met plasmacytomen met door biopsie bewezen bekende mutaties kunnen worden opgenomen zolang ze een evalueerbare ziekte hebben door middel van beeldvorming.
• Deelnemers die binnen 2 weken na de start van dit onderzoek en gedurende de duur van dit onderzoek eventuele andere onderzoeksagentia ontvangen. Deelnemers die een behandeling tegen kanker krijgen (chemotherapie, immunotherapie, biologische therapie, vaccintherapie of onderzoeksbehandeling) binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis dabrafenib of trametinib. Deelnemers die binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis dabrafenib of trametinib proteasoomremmers of immunomodulerende geneesmiddelen (-imid) of chemotherapie zonder vertraagde toxiciteit kregen. Behandeling met gelokaliseerde radiotherapie is geen uitsluitingscriterium als er een interval van ten minste twee weken wordt aangehouden tussen het einde van de radiotherapie en de start van de protocoltherapie.
• Actueel gebruik van een verboden geneesmiddel zoals beschreven in paragraaf 6.4.
• Deelnemers met een bloedplaatjesniveau <50.000/mm3, binnen 21 dagen na aanvang van de protocoltherapie voor patiënten bij wie <50% van de beenmergkerncellen plasmacellen zijn; of aantal bloedplaatjes <30.000/mm3 voor deelnemers bij wie >50% van de beenmergkerncellen plasmacellen zijn. Transfusie binnen 7 dagen na screening is niet toegestaan ​​om in aanmerking te komen voor bloedplaatjes.
• Deelnemers met een absoluut aantal neutrofielen (ANC) <1000/mm3, binnen 21 dagen na aanvang van de protocoltherapie. Groeifactor binnen 7 dagen na screening mag niet voldoen aan de ANC-geschiktheidscriteria.
• Deelnemers met een hemoglobinegehalte < 8 g/dL, binnen 21 dagen na aanvang van de protocoltherapie. Transfusie kan worden gebruikt om te voldoen aan de criteria om in aanmerking te komen voor hemoglobine.
• Leverinsufficiëntie, gedefinieerd als totaal bilirubine > 1,5 x institutionele ULN (patiënten met goedaardige hyperbilirubinemie (bijv. syndroom van Gilbert) komen in aanmerking.) of AST (SGOT), of ALT (SGPT), of alkalische fosfatase > 2 x institutionele ULN, binnen 21 dagen na aanvang van de protocoltherapie.
• Nierinsufficiëntie, gedefinieerd als serumcreatinine >2,0 mg/dL.
• Deelnemer had een myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving of heeft hartfalen van de New York Heart Association (NYHA) klasse II, III of IV (zie bijlage G), ongecontroleerde angina pectoris, ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmieën of elektrocardiografisch bewijs van acute ischemie of actieve geleiding systeemafwijkingen, of behandelingsrefractaire hypertensie gedefinieerd als een bloeddruk van systolisch >140 mmHg en/of diastolisch > 90 mmHg die niet onder controle kan worden gebracht met antihypertensieve therapie. Voorafgaand aan deelname aan het onderzoek moet elke ECG-afwijking bij de screening door de onderzoeker worden gedocumenteerd als niet medisch relevant.

• Een geschiedenis of bewijs van cardiovasculair risico, waaronder een van de volgende:

  • Een voor hartslag gecorrigeerd QT-interval met behulp van de formule van Bazett (QTcB; bijlage E) ≥ 480 msec;
  • Een geschiedenis of bewijs van huidige klinisch significante ongecontroleerde aritmieën; Verduidelijking: proefpersonen met boezemfibrilleren die >30 dagen voorafgaand aan de dosering onder controle waren, komen in aanmerking.
  • Een voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct of onstabiele angina pectoris), coronaire angioplastiek of stenting binnen 6 maanden voorafgaand aan een andere opdracht.
  • Een voorgeschiedenis of bewijs van actueel ≥ Klasse II congestief hartfalen zoals gedefinieerd door de richtlijnen van de New York Heart Association (NYHA) (Appendix G);
  • Patiënten met intracardiale defibrillatoren;
  • Abnormale hartklepmorfologie (≥ graad 2) gedocumenteerd door echocardiogram (proefpersonen met graad 1 afwijkingen [d.w.z. milde regurgitatie/stenose] kunnen worden opgenomen in het onderzoek). Proefpersonen met matige klepverdikking mogen niet in onderzoek worden opgenomen.
  • Behandeling refractaire hypertensie gedefinieerd als een bloeddruk van systolisch > 140 mmHg en/of diastolisch > 90 mm Hg die niet onder controle kan worden gebracht met antihypertensieve therapie;
• Alle ernstige of onstabiele reeds bestaande medische aandoeningen (afgezien van de hierboven vermelde maligniteitsuitzonderingen), psychiatrische stoornissen of andere aandoeningen die de veiligheid van de proefpersoon, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of de naleving van onderzoeksprocedures kunnen verstoren.
• Een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV) (proefpersonen met laboratoriumbewijs van geklaarde HBV en/of HCV zijn toegestaan.
• Gediagnosticeerd of behandeld voor een andere maligniteit binnen 2 jaar na inschrijving, met uitzondering van volledige resectie van basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid, een in situ maligniteit of prostaatkanker met een laag risico na curatieve therapie of patiënten met indolente tweede maligniteiten .
• Vrouwelijke deelnemers die zwanger zijn of borstvoeding geven. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat dabrafenib en trametinib teratogene of abortieve effecten kunnen hebben. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met de onderzoeksgeneesmiddelen, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met de onderzoeksgeneesmiddelen. Dabrafenib was teratogeen en embryotoxisch bij ratten bij doses die driemaal hoger waren dan de menselijke blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis.
• Een geschiedenis of actueel bewijs van retinale veneuze occlusie (RVO)
• Geschiedenis van interstitiële longziekte of pneumonitis
• Patiënten met bekend humaan immunodeficiëntievirus (hiv) die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met dabrafenib en trametinib. Bovendien lopen deze deelnemers een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie.
• Bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid voor geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan de onderzoeksbehandelingen, hun hulpstoffen en/of dimethylsulfoxide (DMSO).