Un estudio de dabrafenib y/o trametinib en pacientes con mieloma múltiple en recaída y/o refractario

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener un diagnóstico confirmado de mieloma múltiple según lo definido por los siguientes criterios:

  • Células plasmáticas monoclonales en la médula ósea mayor o igual al 10% y/o presencia de un plasmocitoma comprobado por biopsia
  • Proteína monoclonal presente en suero y/u orina

  • Enfermedad medible definida por lo siguiente:

    • Mieloma múltiple IgG: nivel de paraproteína monoclonal (proteína M) en suero mayor o igual a 0,5 g/dL o nivel de proteína M en orina mayor o igual a 200 mg/24 horas
    • Mieloma múltiple IgA: nivel de proteína M en suero mayor o igual a 0,5 g/dL o nivel de proteína M en orina mayor o igual a 200 mg/24 horas
    • Mieloma múltiple IgD: nivel de proteína M en suero mayor o igual a 0,5 g/dL o nivel de proteína M en orina mayor o igual a 200 mg/24 horas
    • Mieloma múltiple de cadena ligera: cadena ligera libre de inmunoglobulina sérica ≥ 10 mg/dl y proporción anormal de cadena ligera libre de inmunoglobulina kappa lambda sérica
• Los participantes deben tener mieloma que se pueda medir mediante la evaluación del componente monoclonal en suero u orina o mediante el ensayo de cadenas ligeras libres en suero. La enfermedad medible se define como uno o más de los siguientes: proteína M sérica ≥0,5 g/dl, proteína M urinaria ≥200 mg/24 h y/o ensayo de CLL sérica: nivel de CLL implicado ≥10 mg/dl con anomalías relación de CLL en suero.
• Enfermedad recidivante después de al menos 2 líneas de tratamiento
• Edad ≥ 18 años al momento de firmar el consentimiento informado.
• Estado funcional ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60 %, consulte el Apéndice A)

• Los participantes deben tener suficiente función de órganos y médula como se define a continuación:

  • Participantes con nivel de plaquetas ≥50 000/mm3, dentro de los 21 días posteriores al inicio del tratamiento del protocolo para pacientes en los que <50 % de las células nucleadas de la médula ósea son células plasmáticas; o recuento de plaquetas ≥30 000/mm3 para participantes en los que >50 % de las células nucleadas de la médula ósea son células plasmáticas. No se permite la transfusión dentro de los 7 días posteriores a la selección para cumplir con los criterios de elegibilidad de plaquetas.
  • Participantes con un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1000/mm3, dentro de los 21 días posteriores al inicio de la terapia del protocolo. No se permite que el factor de crecimiento dentro de los 7 días posteriores a la evaluación cumpla con los criterios de elegibilidad de ANC.
  • Participantes con nivel de hemoglobina ≥ 8 g/dL, dentro de los 21 días posteriores al inicio de la terapia del protocolo. La transfusión se puede usar para cumplir con los criterios de elegibilidad de hemoglobina.
  • Insuficiencia hepática, definida como bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN institucional (los pacientes con hiperbilirrubinemia benigna (p. ej., síndrome de Gilbert) son elegibles). o AST (SGOT), o ALT (SGPT), o fosfatasa alcalina ≤ 2 x ULN institucional, dentro de los 21 días posteriores al inicio de la terapia del protocolo.
  • PT/INR y PTT ≤ 1,3 x límite superior institucional de la normalidad. Los sujetos que reciben tratamiento anticoagulante pueden participar con un INR establecido dentro del rango terapéutico antes de la asignación alternativa.
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior normal institucional, excepto sujetos con síndrome de Gilbert conocido.
  • Creatinina ≤ 2,0 mg/dl
  • Calcio sérico o calcio sérico ajustado por albúmina ≥ 2,0 mmol/L (8,0 mg/dL) y ≤ 2,9 mmol/L (11,5 mg/dL)
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) ≥ LLN por ECHO. --- Abreviaturas: ALT = alanina transaminasa; ANC = recuento absoluto de neutrófilos; AST = aspartato aminotransferasa; INR = razón internacional normalizada; LLN = límite inferior de la normalidad; PT = tiempo de protrombina; PTT = tiempo de tromboplastina parcial;
• Tener una mutación en el oncogén BRAF o en el oncogén KRAS o NRAS
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores a la inscripción y aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes del ingreso al estudio y durante la duración de la participación en el estudio y durante 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. No se requiere una prueba de embarazo para las mujeres participantes mayores de 60 años que han sido posmenopáusicas durante al menos 24 meses. Los participantes masculinos, incluso si se esterilizaron quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), deben aceptar 1 de los siguientes: practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y durante un mínimo de 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio, o abstenerse por completo de las relaciones heterosexuales.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• El participante debe poder tragar píldoras y retener la medicación oral y no debe tener anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con un inhibidor de BRAF o un inhibidor de MEK. El tratamiento con radioterapia localizada no es un criterio de exclusión si se observa un intervalo de al menos dos semanas entre el final de la radioterapia y el inicio de la terapia del protocolo.
• Amiloidosis primaria (AL) o mieloma complicado con amiloidosis
• Mieloma múltiple no secretor basado en los criterios estándar del componente M (es decir, componente M medible en suero/orina) a menos que el nivel basal de cadenas ligeras libres en suero sea elevado. Los pacientes con plasmocitomas con mutaciones conocidas comprobadas por biopsia pueden incluirse siempre que tengan una enfermedad evaluable mediante imágenes.
• Participantes que reciben cualquier otro agente en investigación dentro de las 2 semanas del inicio de este ensayo y durante la duración de este ensayo. Participantes que reciben tratamiento contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, terapia con vacunas o tratamiento en investigación) dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis de dabrafenib o trametinib. Participantes que reciben inhibidores del proteosoma o fármacos inmunomoduladores (-imid) o quimioterapia sin toxicidad retardada en las 2 semanas anteriores a la primera dosis de dabrafenib o trametinib. El tratamiento con radioterapia localizada no es un criterio de exclusión si se observa un intervalo de al menos dos semanas entre el final de la radioterapia y el inicio de la terapia del protocolo.
• Uso actual de un medicamento prohibido como se describe en la Sección 6.4.
• Participantes con un nivel de plaquetas <50 000/mm3, dentro de los 21 días posteriores al inicio del tratamiento del protocolo para pacientes en los que <50 % de las células nucleadas de la médula ósea son células plasmáticas; o recuento de plaquetas <30 000/mm3 para participantes en los que >50 % de las células nucleadas de la médula ósea son células plasmáticas. No se permite la transfusión dentro de los 7 días posteriores a la selección para cumplir con los criterios de elegibilidad de plaquetas.
• Participantes con un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <1000/mm3, dentro de los 21 días posteriores al inicio de la terapia del protocolo. No se permite que el factor de crecimiento dentro de los 7 días posteriores a la evaluación cumpla con los criterios de elegibilidad de ANC.
• Participantes con nivel de hemoglobina < 8 g/dL, dentro de los 21 días posteriores al inicio de la terapia del protocolo. La transfusión se puede usar para cumplir con los criterios de elegibilidad de hemoglobina.
• Insuficiencia hepática, definida como bilirrubina total > 1,5 x ULN institucional (los pacientes con hiperbilirrubinemia benigna (p. ej., síndrome de Gilbert) son elegibles). o AST (SGOT), o ALT (SGPT), o fosfatasa alcalina > 2 x ULN institucional, dentro de los 21 días posteriores al inicio de la terapia del protocolo.
• Insuficiencia renal, definida como creatinina sérica >2,0 mg/dl.
• El participante tuvo un infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción o tiene insuficiencia cardíaca de clase II, III o IV de la New York Heart Association (NYHA) (consulte el Apéndice G), angina no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o conducción activa anormalidades del sistema, o hipertensión refractaria al tratamiento definida como una presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o diastólica > 90 mmHg que no puede controlarse con terapia antihipertensiva. Antes de ingresar al estudio, el investigador debe documentar cualquier anomalía del ECG en la selección como no médicamente relevante.

• Antecedentes o evidencia de riesgo cardiovascular que incluya cualquiera de los siguientes:

  • Un intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca usando la fórmula de Bazett (QTcB; Apéndice E) ≥ 480 mseg;
  • Un historial o evidencia de arritmias no controladas clínicamente significativas actuales; Aclaración: Los sujetos con fibrilación auricular controlada durante >30 días antes de la dosificación son elegibles.
  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio o angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent en los 6 meses anteriores a la asignación alternativa.
  • Antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva actual ≥ clase II según lo definido por las pautas de la New York Heart Association (NYHA) (Apéndice G);
  • Pacientes con desfibriladores intracardíacos;
  • Morfología de la válvula cardíaca anormal (≥ grado 2) documentada por ecocardiograma (los sujetos con anomalías de grado 1 [es decir, regurgitación/estenosis leves] pueden ingresar en el estudio). Los sujetos con engrosamiento valvular moderado no deben ingresar en el estudio.
  • Hipertensión refractaria al tratamiento definida como una presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o diastólica > 90 mmHg que no puede controlarse con terapia antihipertensiva;
• Cualquier condición médica preexistente grave o inestable (aparte de las excepciones de malignidad especificadas anteriormente), trastornos psiquiátricos u otras condiciones que podrían interferir con la seguridad del sujeto, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
• Antecedentes de infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (se permitirán sujetos con pruebas de laboratorio de VHB y/o VHC eliminados).
• Diagnosticado o tratado por otra neoplasia maligna dentro de los 2 años posteriores a la inscripción, con la excepción de la resección completa de carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de la piel, una neoplasia maligna in situ o cáncer de próstata de bajo riesgo después de una terapia curativa o sujetos con segundas neoplasias malignas indolentes .
• Mujeres participantes embarazadas o en período de lactancia. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque dabrafenib y trametinib pueden tener efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con los medicamentos del estudio, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con los medicamentos del estudio. Dabrafenib fue teratogénico y embriotóxico en ratas en dosis tres veces mayores que la exposición humana a la dosis clínica recomendada.
• Antecedentes o evidencia actual de oclusión de la vena retiniana (OVR)
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis
• Los pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocido en terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con dabrafenib y trametinib. Además, estos participantes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea.
• Reacción conocida de hipersensibilidad inmediata o retardada o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con los tratamientos del estudio, sus excipientes y/o dimetilsulfóxido (DMSO).