En studie av Dabrafenib og/eller Trametinib hos pasienter med residiverende og/eller refraktært myelomatose

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha en bekreftet diagnose av multippelt myelom som definert av følgende kriterier:

  • Monoklonale plasmaceller i benmargen større enn eller lik 10 % og/eller tilstedeværelse av et biopsi-påvist plasmacytom
  • Monoklonalt protein tilstede i serum og/eller urin

  • Målbar sykdom som definert av følgende:

    • IgG multippelt myelom: Serum monoklonalt paraprotein (M-protein) nivå større enn eller lik 0,5 g/dL eller urin M-proteinnivå større enn eller lik 200 mg/24 timer
    • IgA multippelt myelom: Serum M-proteinnivå større enn eller lik 0,5 g/dL eller urin M-proteinnivå større enn eller lik 200 mg/24 timer
    • IgD multippelt myelom: Serum M-proteinnivå større enn eller lik 0,5 g/dL eller urin M-proteinnivå større enn eller lik 200 mg/24 timer
    • Lettkjede multippelt myelom: Serumimmunoglobulinfri lettkjede ≥ 10 mg/dL og unormalt serumimmunoglobulinkappa lambda fri lettkjedeforhold
• Deltakerne må ha myelom som kan måles ved enten serum- eller urinevaluering av den monoklonale komponenten eller ved analyse av serumfrie lette kjeder. Målbar sykdom er definert som en eller flere av følgende: serum M-protein ≥0,5 g/dL, urin M-protein ≥200 mg/24 timer, og/eller serum FLC-analyse: involvert FLC-nivå ≥10 mg/dL med unormalt serum FLC-forhold.
• Tilbakefallende sykdom etter minst 2 behandlingslinjer
• Alder ≥ 18 år år på tidspunktet for signering av skjemaet for informert samtykke.
• ECOG-ytelsesstatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, se vedlegg A)

• Deltakere må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Deltakere med blodplatenivå ≥50 000/mm3, innen 21 dager etter oppstart av protokollbehandling for pasienter hvor <50 % av benmargskjernede celler er plasmaceller; eller blodplatetall ≥30 000/mm3 for deltakere der >50 % av benmargskjernede celler er plasmaceller. Transfusjon innen 7 dager etter screening er ikke tillatt å oppfylle kriteriene for trombocytter.
  • Deltakere med et absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1000/mm3, innen 21 dager etter oppstart av protokollbehandling. Vekstfaktor innen 7 dager etter screening er ikke tillatt å oppfylle ANC-kriteriene.
  • Deltakere med hemoglobinnivå ≥ 8 g/dL innen 21 dager etter oppstart av protokollbehandling. Transfusjon kan brukes for å oppfylle kriteriene for hemoglobin.
  • Nedsatt leverfunksjon, definert som total bilirubin ≤ 1,5 x institusjonell ULN (pasienter med benign hyperbilirubinemi (f.eks. Gilberts syndrom) er kvalifisert.) eller AST (SGOT), eller ALAT (SGPT), eller alkalisk fosfatase ≤ 2 x institusjonell ULN, innen 21 dager etter oppstart av protokollbehandling.
  • PT/INR og PTT ≤ 1,3 x institusjonell øvre normalgrense. Personer som mottar antikoagulasjonsbehandling kan tillates å delta med INR etablert innenfor det terapeutiske området før alternativ tildeling.
  • Total bilirubin ≤ 1,5 × institusjonell øvre normalgrense, unntatt personer med kjent Gilberts syndrom.
  • Kreatinin ≤ 2,0 mg/dl
  • Serumkalsium eller albuminjustert serumkalsium ≥ 2,0 mmol/L (8,0 mg/dL) og ≤ 2,9 mmol/L (11,5 mg/dL)
  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ LLN ved ECHO. --- Forkortelser: ALT = alanintransaminase; ANC = absolutt nøytrofiltall; AST = aspartataminotransferase; INR = internasjonalt normalisert forhold; LLN = nedre normalgrense; PT = protrombintid; PTT = delvis tromboplastintid;
• Inneholder en mutasjon i BRAF-onkogenet eller KRAS- eller NRAS-onkogenet
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager før påmelding og samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og for varigheten av studiedeltakelsen og i 4 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. En graviditetstest er ikke nødvendig for kvinnelige deltakere over 60 år som har vært postmenopausale i minst 24 måneder. Mannlige deltakere, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status etter vasektomi), må godta 1 av følgende: praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden og gjennom minimum 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet, eller avstå helt fra heteroseksuelle samleie.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Deltakeren må kunne svelge piller og beholde oral medisin og må ikke ha klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan endre absorpsjon som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage eller tarm.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med en BRAF-hemmer eller en MEK-hemmer. Behandling med lokalisert strålebehandling er ikke et eksklusjonskriterium dersom det observeres et intervall på minst to uker mellom avsluttet strålebehandling og oppstart av protokollbehandling.
• Primær amyloidose (AL) eller myelom komplisert av amyloidose
• Ikke-sekretorisk multippelt myelom basert på standard M-komponentkriterier (dvs. målbar serum/urin M-komponent) med mindre nivået av serumfri lett kjede ved baseline er forhøyet. Pasienter med plasmacytomer med biopsipåvist kjente mutasjoner kan inkluderes så lenge de har evaluerbar sykdom ved bildediagnostikk.
• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler innen 2 uker etter starten av denne utprøvingen og under varigheten av denne studien. Deltakere som mottar kreftbehandling (kjemoterapi, immunterapi, biologisk terapi, vaksinebehandling eller undersøkelsesbehandling) innen 3 uker før første dose dabrafenib eller trametinib. Deltakere som får proteasomhemmere eller immunmodulerende legemidler (-imid), eller kjemoterapi uten forsinket toksisitet innen 2 uker før første dose dabrafenib eller trametinib. Behandling med lokalisert strålebehandling er ikke et eksklusjonskriterium dersom det observeres et intervall på minst to uker mellom avsluttet strålebehandling og oppstart av protokollbehandling.
• Gjeldende bruk av et forbudt medikament som beskrevet i avsnitt 6.4.
• Deltakere med blodplatenivå <50 000/mm3, innen 21 dager etter oppstart av protokollbehandling for pasienter hvor <50 % av benmargskjernede celler er plasmaceller; eller blodplateantall <30 000/mm3 for deltakere der >50 % av benmargskjernede celler er plasmaceller. Transfusjon innen 7 dager etter screening er ikke tillatt å oppfylle kriteriene for trombocytter.
• Deltakere med absolutt nøytrofiltall (ANC) <1000/mm3, innen 21 dager etter oppstart av protokollbehandling. Vekstfaktor innen 7 dager etter screening er ikke tillatt å oppfylle ANC-kriteriene.
• Deltakere med hemoglobinnivå < 8 g/dL, innen 21 dager etter oppstart av protokollbehandling. Transfusjon kan brukes for å oppfylle kriteriene for hemoglobin.
• Nedsatt leverfunksjon, definert som total bilirubin > 1,5 x institusjonell ULN (pasienter med benign hyperbilirubinemi (f.eks. Gilberts syndrom) er kvalifisert.) eller AST (SGOT), eller ALAT (SGPT), eller alkalisk fosfatase > 2 x institusjonell ULN, innen 21 dager etter oppstart av protokollbehandling.
• Nyreinsuffisiens, definert som serumkreatinin >2,0 mg/dL.
• Deltakeren hadde hjerteinfarkt innen 6 måneder før påmelding eller har New York Heart Association (NYHA) klasse II, III eller IV hjertesvikt (se vedlegg G), ukontrollert angina, alvorlige ukontrollerte ventrikulære arytmier eller elektrokardiografiske tegn på akutt iskemi eller aktiv overledning systemavvik, eller behandlingsrefraktær hypertensjon definert som et blodtrykk på systolisk >140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mmHg som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi. Før studiestart må enhver EKG-avvik ved screening dokumenteres av utrederen som ikke medisinsk relevant.

• En historie eller bevis på kardiovaskulær risiko, inkludert noen av følgende:

  • Et QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Bazetts formel (QTcB; vedlegg E) ≥ 480 msek;
  • En historie eller bevis på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerte arytmier; Avklaring: Personer med atrieflimmer kontrollert i >30 dager før dosering er kvalifisert.
  • En historie med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt eller ustabil angina), koronar angioplastikk eller stenting innen 6 måneder før alternativ tildeling.
  • En historie eller bevis på nåværende ≥ Klasse II kongestiv hjertesvikt som definert av New York Heart Association (NYHA) retningslinjer (vedlegg G);
  • Pasienter med intra-hjertedefibrillatorer;
  • Unormal hjerteklaffmorfologi (≥grad 2) dokumentert ved ekkokardiogram (personer med grad 1 abnormiteter [dvs. mild oppstøt/stenose] kan legges inn på studien). Personer med moderat valvulær fortykkelse bør ikke delta i studien.
  • Behandlingsrefraktær hypertensjon definert som et blodtrykk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mm Hg som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi;
• Eventuelle alvorlige eller ustabile eksisterende medisinske tilstander (bortsett fra unntak fra malignitet spesifisert ovenfor), psykiatriske lidelser eller andre tilstander som kan forstyrre forsøkspersonens sikkerhet, innhenting av informert samtykke eller overholdelse av studieprosedyrer.
• En historie med hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon (personene med laboratoriebevis for fjernet HBV og/eller HCV vil bli tillatt.
• Diagnostisert eller behandlet for annen malignitet innen 2 år etter påmelding, med unntak av fullstendig reseksjon av basalcellekarsinom eller plateepitelkarsinom i huden, en in situ malignitet eller lavrisiko prostatakreft etter kurativ behandling eller personer med indolente andre maligniteter .
• Kvinnelige deltakere gravide eller ammende. Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi dabrafenib og trametinib kan ha teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med studiemedikamentene, bør amming avbrytes dersom mor behandles med studiemedikamentene. Dabrafenib var teratogent og embryotoksisk hos rotter ved doser som var tre ganger høyere enn den humane eksponeringen ved anbefalt klinisk dose.
• En historie eller nåværende bevis på retinal veneokklusjon (RVO)
• Anamnese med interstitiell lungesykdom eller pneumonitt
• Pasienter med kjent humant immunsviktvirus (HIV) på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med dabrafenib og trametinib. I tillegg har disse deltakerne økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi.
• Kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkrasi overfor legemidler som er kjemisk relatert til studiebehandlingene, hjelpestoffene deres og/eller dimetylsulfoksid (DMSO).