Исследование дабрафениба и/или траметиниба у пациентов с рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломой

Критерии включения:

• Участники должны иметь подтвержденный диагноз множественной миеломы в соответствии со следующими критериями:

  • Моноклональные плазматические клетки в костном мозге, превышающие или равные 10%, и/или наличие подтвержденной биопсией плазмоцитомы
  • Моноклональный белок присутствует в сыворотке и/или моче

  • Поддающееся измерению заболевание, определяемое следующим образом:

    • Множественная миелома IgG: уровень моноклонального парапротеина (М-белка) в сыворотке больше или равен 0,5 г/дл или уровень М-белка в моче больше или равен 200 мг/24 часа
    • Множественная миелома IgA: уровень М-белка в сыворотке больше или равен 0,5 г/дл или уровень М-белка в моче больше или равен 200 мг/24 часа
    • Множественная миелома IgD: уровень белка М в сыворотке больше или равен 0,5 г/дл или уровень белка М в моче больше или равен 200 мг/24 часа
    • Множественная миелома легких цепей: содержание свободных легких цепей иммуноглобулина в сыворотке ≥ 10 мг/дл и аномальное соотношение свободных легких цепей иммуноглобулина каппа-лямбда в сыворотке
• У участников должна быть миелома, которую можно измерить с помощью оценки моноклонального компонента в сыворотке или моче или путем анализа свободных легких цепей в сыворотке. Поддающееся измерению заболевание определяется как один или несколько из следующих признаков: уровень М-белка в сыворотке ≥0,5 г/дл, уровень М-белка в моче ≥200 мг/24 ч и/или анализ СЛЦ в сыворотке: вовлеченный уровень СЛЦ ≥10 мг/дл с аномальным соотношение СЛЦ сыворотки.
• Рецидив заболевания после как минимум 2-х линий терапии
• Возраст ≥ 18 лет на момент подписания формы информированного согласия.
• Функциональный статус ECOG ≤2 (по Карновскому ≥60%, см. Приложение A)

• Участники должны иметь достаточную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Участники с уровнем тромбоцитов ≥50 000/мм3 в течение 21 дня после начала протокольной терапии для пациентов, у которых <50% ядерных клеток костного мозга составляют плазматические клетки; или количество тромбоцитов ≥30 000/мм3 для участников, у которых >50% ядерных клеток костного мозга являются плазматическими клетками. Переливание в течение 7 дней после скрининга не допускается для соответствия критериям приемлемости тромбоцитов.
  • Участники с абсолютным числом нейтрофилов (АНЧ) ≥1000/мм3 в течение 21 дня после начала протокольной терапии. Фактор роста в течение 7 дней после скрининга не может соответствовать критериям приемлемости ДРП.
  • Участники с уровнем гемоглобина ≥ 8 г/дл в течение 21 дня после начала протокольной терапии. Переливание может быть использовано для соответствия критериям приемлемости гемоглобина.
  • Печеночная недостаточность, определяемая как уровень общего билирубина ≤ 1,5 x ВГН учреждения (подходят пациенты с доброкачественной гипербилирубинемией (например, синдромом Жильбера)). или АСТ (SGOT), или АЛТ (SGPT), или щелочная фосфатаза ≤ 2 x ВГН учреждения в течение 21 дня после начала терапии по протоколу.
  • ПВ/МНО и АЧТВ ≤ 1,3 x верхний установленный предел нормы. Субъектам, получающим лечение антикоагулянтами, может быть разрешено участвовать с МНО, установленным в пределах терапевтического диапазона, до альтернативного назначения.
  • Общий билирубин ≤ 1,5 × верхний предел нормы, за исключением лиц с известным синдромом Жильбера.
  • Креатинин ≤ 2,0 мг/дл
  • Кальций сыворотки или кальций сыворотки с поправкой на альбумин ≥ 2,0 ммоль/л (8,0 мг/дл) и ≤ 2,9 ммоль/л (11,5 мг/дл)
  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ НГН по данным ЭХО. --- Сокращения: АЛТ = аланинтрансаминаза; ANC = абсолютное количество нейтрофилов; АСТ = аспартатаминотрансфераза; INR = международное нормализованное отношение; LLN = нижний предел нормы; PT = протромбиновое время; ЧТВ = частичное тромбопластиновое время;
• Наличие мутации в онкогене BRAF или онкогене KRAS или NRAS
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до включения и согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании и в течение 4 дней. месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Тест на беременность не требуется для участников женского пола старше 60 лет, находящихся в постменопаузе не менее 24 месяцев. Участники мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т. е. статус после вазэктомии), должны согласиться с одним из следующих условий: практиковать эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого лечения и в течение как минимум 30 дней после последней дозы исследуемого препарата или полностью воздерживаться от гетеросексуальных контактов.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Участник должен быть в состоянии глотать таблетки и удерживать пероральные лекарства, а также не должен иметь клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут повлиять на всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника.

Критерий исключения:

• Предварительное лечение ингибитором BRAF или ингибитором MEK. Лечение локальной лучевой терапией не является критерием исключения, если соблюдается интервал не менее двух недель между окончанием лучевой терапии и началом протокольной терапии.
• Первичный амилоидоз (AL) или миелома, осложненная амилоидозом
• Несекреторная множественная миелома, основанная на стандартных критериях М-компонента (т. е. измеряемый М-компонент в сыворотке/моче), если исходный уровень свободных легких цепей в сыворотке не повышен. Пациенты с плазмоцитомами с известными мутациями, подтвержденными биопсией, могут быть включены, если у них есть заболевание, которое можно оценить с помощью визуализации.
• Участники, получающие любые другие исследуемые агенты в течение 2 недель после начала этого испытания и на протяжении всего этого испытания. Участники, получающие противораковое лечение (химиотерапия, иммунотерапия, биологическая терапия, вакцинотерапия или экспериментальное лечение) в течение 3 недель до первой дозы дабрафениба или траметиниба. Участники, получающие ингибиторы протеасом или иммуномодулирующие препараты (-имид) или химиотерапию без отсроченной токсичности в течение 2 недель до первой дозы дабрафениба или траметиниба. Лечение локальной лучевой терапией не является критерием исключения, если соблюдается интервал не менее двух недель между окончанием лучевой терапии и началом протокольной терапии.
• Текущее использование запрещенного лекарства, как описано в Разделе 6.4.
• Участники с уровнем тромбоцитов <50 000/мм3 в течение 21 дня после начала протокольной терапии для пациентов, у которых <50% ядерных клеток костного мозга составляют плазматические клетки; или количество тромбоцитов <30 000/мм3 для участников, у которых >50% ядерных клеток костного мозга составляют плазматические клетки. Переливание в течение 7 дней после скрининга не допускается для соответствия критериям приемлемости тромбоцитов.
• Участники с абсолютным числом нейтрофилов (ANC) <1000/мм3 в течение 21 дня после начала протокольной терапии. Фактор роста в течение 7 дней после скрининга не может соответствовать критериям приемлемости ДРП.
• Участники с уровнем гемоглобина <8 г/дл в течение 21 дня после начала протокольной терапии. Переливание может быть использовано для соответствия критериям приемлемости гемоглобина.
• Печеночная недостаточность, определяемая как общий билирубин > 1,5 x ВГН учреждения (пациенты с доброкачественной гипербилирубинемией (например, синдромом Жильбера) подходят). или АСТ (SGOT), или АЛТ (SGPT), или щелочная фосфатаза > 2 x ВГН учреждения в течение 21 дня после начала терапии по протоколу.
• Почечная недостаточность, определяемая как уровень креатинина в сыворотке >2,0 мг/дл.
• У участника был инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до регистрации или сердечная недостаточность класса II, III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (см. Приложение G), неконтролируемая стенокардия, тяжелые неконтролируемые желудочковые аритмии или электрокардиографические признаки острой ишемии или активной проводимости. системные аномалии или рефрактерная к лечению артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. и/или диастолическое > 90 мм рт. ст., которое не может контролироваться антигипертензивной терапией. Перед включением в исследование исследователь должен задокументировать любые отклонения ЭКГ при скрининге как не имеющие медицинского значения.

• История или доказательства сердечно-сосудистого риска, включая любое из следующего:

  • Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений по формуле Базетта (QTcB; Приложение E) ≥ 480 мс;
  • История или доказательства текущих клинически значимых неконтролируемых аритмий; Пояснение. Подходят субъекты с мерцательной аритмией, контролируемой в течение > 30 дней до введения дозы.
  • История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию), коронарную ангиопластику или стентирование в течение 6 месяцев до альтернативного назначения.
  • История или признаки текущей застойной сердечной недостаточности ≥ II класса, как это определено в рекомендациях Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (Приложение G);
  • Пациенты с внутрисердечными дефибрилляторами;
  • Аномальная морфология клапана сердца (≥2 степени), подтвержденная эхокардиограммой (субъекты с аномалиями 1 степени [т.е. легкая регургитация/стеноз] могут быть включены в исследование). Субъектов с умеренным утолщением клапанов не следует включать в исследование.
  • рефрактерная к лечению артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. и/или диастолическое > 90 мм рт. ст., которое не может контролироваться антигипертензивной терапией;
• Любые серьезные или нестабильные ранее существовавшие медицинские состояния (кроме исключений злокачественных новообразований, указанных выше), психические расстройства или другие состояния, которые могут помешать безопасности субъекта, получению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.
• Наличие в анамнезе инфекции вируса гепатита В (ВГВ) или вируса гепатита С (ВГС) (допускаются субъекты с лабораторными данными об отсутствии ВГВ и/или ВГС).
• Диагноз или лечение по поводу другого злокачественного новообразования в течение 2 лет после регистрации, за исключением полной резекции базально-клеточного рака или плоскоклеточного рака кожи, злокачественного новообразования in situ или рака предстательной железы низкого риска после лечебной терапии или пациентов с индолентными вторыми злокачественными новообразованиями .
• Участники женского пола беременны или кормят грудью. Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку дабрафениб и траметиниб могут оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери исследуемыми препаратами, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает лечение исследуемыми препаратами. Дабрафениб оказывал тератогенное и эмбриотоксическое действие на крыс в дозах, в три раза превышающих дозу, воздействующую на человека при рекомендуемой клинической дозе.
• История или текущие данные об окклюзии вен сетчатки (ОКВ)
• История интерстициального заболевания легких или пневмонита
• Пациенты с установленным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с дабрафенибом и траметинибом. Кроме того, эти участники подвергаются повышенному риску смертельных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией.
• Известная реакция гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или индивидуальная непереносимость к препаратам, химически связанным с исследуемым лечением, их вспомогательными веществами и/или диметилсульфоксидом (ДМСО).