Eine Studie zu Dabrafenib und/oder Trametinib bei Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen eine bestätigte Diagnose eines multiplen Myeloms haben, wie durch die folgenden Kriterien definiert:

  • Monoklonale Plasmazellen im Knochenmark größer oder gleich 10 % und/oder Vorhandensein eines durch Biopsie nachgewiesenen Plasmozytoms
  • Im Serum und/oder Urin vorhandenes monoklonales Protein

  • Messbare Krankheit wie folgt definiert:

    • IgG Multiples Myelom: Serumspiegel von monoklonalem Paraprotein (M-Protein) größer oder gleich 0,5 g/dl oder M-Proteinspiegel im Urin größer oder gleich 200 mg/24 Stunden
    • IgA multiples Myelom: Serum-M-Protein-Spiegel größer oder gleich 0,5 g/dl oder Urin-M-Protein-Spiegel größer oder gleich 200 mg/24 Stunden
    • IgD multiples Myelom: Serum-M-Protein-Spiegel größer oder gleich 0,5 g/dl oder Urin-M-Protein-Spiegel größer oder gleich 200 mg/24 Stunden
    • Multiples Leichtketten-Myelom: Serum-Immunglobulin-freie Leichtkette ≥ 10 mg/dl und anormales Serum-Immunglobulin-Kappa-Lambda-Verhältnis freier Leichtketten
• Die Teilnehmer müssen ein Myelom haben, das entweder durch Serum- oder Urinbewertung der monoklonalen Komponente oder durch Assay auf freie Leichtketten im Serum messbar ist. Eine messbare Erkrankung ist definiert als eine oder mehrere der folgenden Erkrankungen: Serum-M-Protein ≥ 0,5 g/dl, Urin-M-Protein ≥ 200 mg/24 h und/oder Serum-FLC-Test: betroffener FLC-Wert ≥ 10 mg/dl mit anormalem Verlauf Serum-FLC-Verhältnis.
• Rückfall der Erkrankung nach mindestens 2 Therapielinien
• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung.
• ECOG-Leistungsstatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, siehe Anhang A)

• Die Teilnehmer müssen über eine ausreichende Organ- und Markfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • Teilnehmer mit einer Thrombozytenzahl von ≥ 50.000/mm3 innerhalb von 21 Tagen nach Beginn der Protokolltherapie für Patienten, bei denen < 50 % der kernhaltigen Knochenmarkszellen Plasmazellen sind; oder Thrombozytenzahl ≥ 30.000/mm3 bei Teilnehmern, bei denen > 50 % der kernhaltigen Knochenmarkszellen Plasmazellen sind. Eine Transfusion innerhalb von 7 Tagen nach dem Screening darf die Eignungskriterien für Thrombozyten nicht erfüllen.
  • Teilnehmer mit einer absoluten Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/mm3 innerhalb von 21 Tagen nach Beginn der Protokolltherapie. Wachstumsfaktor innerhalb von 7 Tagen nach dem Screening darf die ANC-Eignungskriterien nicht erfüllen.
  • Teilnehmer mit Hämoglobinspiegel ≥ 8 g/dL innerhalb von 21 Tagen nach Beginn der Protokolltherapie. Eine Transfusion kann verwendet werden, um die Eignungskriterien für Hämoglobin zu erfüllen.
  • Leberfunktionsstörung, definiert als Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN der Einrichtung (Patienten mit gutartiger Hyperbilirubinämie (z. B. Gilbert-Syndrom) sind geeignet.) oder AST (SGOT) oder ALT (SGPT) oder alkalische Phosphatase ≤ 2 x institutionelle ULN, innerhalb von 21 Tagen nach Beginn der Protokolltherapie.
  • PT/INR und PTT ≤ 1,3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts. Patienten, die eine Antikoagulationsbehandlung erhalten, kann die Teilnahme gestattet werden, wenn die INR vor der alternativen Zuweisung innerhalb des therapeutischen Bereichs festgelegt wurde.
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts, ausgenommen Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom.
  • Kreatinin ≤ 2,0 mg/dl
  • Serumcalcium oder Albumin-adjustiertes Serumcalcium ≥ 2,0 mmol/L (8,0 mg/dl) und ≤ 2,9 mmol/L (11,5 mg/dl)
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ LLN durch ECHO. --- Abkürzungen: ALT = Alanin-Transaminase; ANC = absolute Neutrophilenzahl; AST = Aspartataminotransferase; INR = international normalisiertes Verhältnis; LLN = untere Grenze des Normalen; PT = Prothrombinzeit; PTT = partielle Thromboplastinzeit;
• Beherbergen einer Mutation im BRAF-Onkogen oder im KRAS- oder NRAS-Onkogen
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme und für 4 eine angemessene Verhütungsmethode (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie an dieser Studie teilnimmt, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Für Teilnehmerinnen über 60 Jahren, die seit mindestens 24 Monaten postmenopausal sind, ist kein Schwangerschaftstest erforderlich. Männliche Teilnehmer, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert sind (d. h. Status nach Vasektomie), müssen einem der folgenden Punkte zustimmen: Praktizieren Sie eine wirksame Barriere-Empfängnisverhütung während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments oder vollständig verzichten vom heterosexuellen Verkehr.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
• Der Teilnehmer muss in der Lage sein, Pillen zu schlucken und orale Medikamente zu behalten und darf keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien haben, die die Absorption verändern können, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms.

Ausschlusskriterien:

• Vorbehandlung mit einem BRAF-Hemmer oder einem MEK-Hemmer. Die Behandlung durch lokalisierte Strahlentherapie ist kein Ausschlusskriterium, wenn zwischen dem Ende der Strahlentherapie und dem Beginn der Protokolltherapie ein Abstand von mindestens zwei Wochen eingehalten wird.
• Primäre Amyloidose (AL) oder durch Amyloidose kompliziertes Myelom
• Nicht-sekretorisches multiples Myelom, basierend auf Standard-M-Komponenten-Kriterien (dh messbare Serum-/Urin-M-Komponente), es sei denn, der Ausgangswert der freien Leichtketten im Serum ist erhöht. Patienten mit Plasmozytomen mit durch Biopsie nachgewiesenen bekannten Mutationen können eingeschlossen werden, solange sie eine durch Bildgebung auswertbare Erkrankung haben.
• Teilnehmer, die innerhalb von 2 Wochen nach Beginn dieser Studie und während der gesamten Dauer dieser Studie andere Prüfsubstanzen erhalten. Teilnehmer, die eine Krebsbehandlung (Chemotherapie, Immuntherapie, biologische Therapie, Impftherapie oder Prüfbehandlung) innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis von Dabrafenib oder Trametinib erhalten. Teilnehmer, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis von Dabrafenib oder Trametinib Proteasom-Inhibitoren oder immunmodulatorische Medikamente (-Imid) oder Chemotherapie ohne verzögerte Toxizität erhalten. Die Behandlung durch lokalisierte Strahlentherapie ist kein Ausschlusskriterium, wenn zwischen dem Ende der Strahlentherapie und dem Beginn der Protokolltherapie ein Abstand von mindestens zwei Wochen eingehalten wird.
• Aktuelle Einnahme eines verbotenen Medikaments wie in Abschnitt 6.4 beschrieben.
• Teilnehmer mit Thrombozytenzahl < 50.000/mm3 innerhalb von 21 Tagen nach Beginn der Protokolltherapie für Patienten, bei denen < 50 % der kernhaltigen Knochenmarkszellen Plasmazellen sind; oder Thrombozytenzahl < 30.000/mm3 bei Teilnehmern, bei denen > 50 % der kernhaltigen Knochenmarkszellen Plasmazellen sind. Eine Transfusion innerhalb von 7 Tagen nach dem Screening darf die Eignungskriterien für Thrombozyten nicht erfüllen.
• Teilnehmer mit einer absoluten Neutrophilenzahl (ANC) <1000/mm3 innerhalb von 21 Tagen nach Beginn der Protokolltherapie. Wachstumsfaktor innerhalb von 7 Tagen nach dem Screening darf die ANC-Eignungskriterien nicht erfüllen.
• Teilnehmer mit Hämoglobinspiegel < 8 g/dL innerhalb von 21 Tagen nach Beginn der Protokolltherapie. Eine Transfusion kann verwendet werden, um die Eignungskriterien für Hämoglobin zu erfüllen.
• Leberfunktionsstörung, definiert als Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN der Einrichtung (Patienten mit gutartiger Hyperbilirubinämie (z. B. Gilbert-Syndrom) sind geeignet.) oder AST (SGOT) oder ALT (SGPT) oder alkalische Phosphatase > 2 x institutionelle ULN, innerhalb von 21 Tagen nach Beginn der Protokolltherapie.
• Niereninsuffizienz, definiert als Serumkreatinin >2,0 mg/dl.
• Der Teilnehmer hatte innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung einen Myokardinfarkt oder eine Herzinsuffizienz der Klassen II, III oder IV der New York Heart Association (NYHA) (siehe Anhang G), unkontrollierte Angina pectoris, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien oder elektrokardiographische Anzeichen einer akuten Ischämie oder aktiven Überleitung Systemanomalien oder behandlungsrefraktäre Hypertonie, definiert als ein Blutdruck von > 140 mmHg systolisch und/oder > 90 mmHg diastolisch, der nicht durch eine antihypertensive Therapie kontrolliert werden kann. Vor Studieneintritt muss jede EKG-Anormalität beim Screening vom Prüfarzt als medizinisch nicht relevant dokumentiert werden.

• Eine Vorgeschichte oder Hinweise auf ein kardiovaskuläres Risiko, einschließlich eines der folgenden:

  • Ein QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Bazett-Formel (QTcB; Anhang E) ≥ 480 ms;
  • Eine Vorgeschichte oder Hinweise auf aktuelle klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien; Klarstellung: Probanden mit Vorhofflimmern, die > 30 Tage vor der Verabreichung kontrolliert wurden, sind geeignet.
  • Eine Vorgeschichte von akuten Koronarsyndromen (einschließlich Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stentimplantation innerhalb von 6 Monaten vor dem alternativen Einsatz.
  • Eine Anamnese oder Hinweise auf eine aktuelle kongestive Herzinsuffizienz ≥ Klasse II gemäß den Richtlinien der New York Heart Association (NYHA) (Anhang G);
  • Patienten mit intrakardialen Defibrillatoren;
  • Abnormale Herzklappenmorphologie (≥ Grad 2), dokumentiert durch Echokardiogramm (Probanden mit Anomalien Grad 1 [d. h. leichte Regurgitation/Stenose] können in die Studie aufgenommen werden). Patienten mit mäßiger Herzklappenverdickung sollten nicht in die Studie aufgenommen werden.
  • Behandlungsrefraktäre Hypertonie, definiert als ein Blutdruck von > 140 mmHg systolisch und/oder > 90 mmHg diastolisch, der nicht durch eine blutdrucksenkende Therapie kontrolliert werden kann;
• Alle schwerwiegenden oder instabilen Vorerkrankungen (abgesehen von den oben genannten Ausnahmen von Malignität), psychiatrischen Störungen oder anderen Erkrankungen, die die Sicherheit des Probanden, die Einholung einer Einverständniserklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnten.
• Eine Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte (Probanden mit Labornachweisen für HBV und/oder HCV sind zugelassen.
• Diagnose oder Behandlung einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 2 Jahren nach der Einschreibung, mit Ausnahme einer vollständigen Resektion eines Basalzellkarzinoms oder Plattenepithelkarzinoms der Haut, einer In-situ-Bösartigkeit oder eines Prostatakrebses mit geringem Risiko nach kurativer Therapie oder Patienten mit indolenten Zweitmalignomen .
• Weibliche Teilnehmer, die schwanger sind oder stillen. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Dabrafenib und Trametinib teratogene oder abortive Wirkungen haben können. Da nach der Behandlung der Mutter mit den Studienmedikamenten ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit den Studienmedikamenten behandelt wird. Dabrafenib war bei Ratten in Dosen teratogen und embryotoxisch, die dreimal höher waren als die menschliche Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosis.
• Eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf einen retinalen Venenverschluss (RVO)
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonitis
• Patienten mit bekanntem humanem Immundefizienzvirus (HIV) unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Dabrafenib und Trametinib nicht geeignet. Darüber hinaus besteht bei diesen Teilnehmern ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmark-unterdrückenden Therapie behandelt werden.
• Bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit den Studienbehandlungen, ihren Hilfsstoffen und/oder Dimethylsulfoxid (DMSO) verwandt sind.