小児患者のための健康な成人における予測方法と製品の性能の評価、ケーススタディ: フロセミド

薬局方では難溶性薬物が一般的であり、製薬業界によって開発された新しい化学物質の 40% 以上が実質的に水に不溶であると推定されています。 CDER による探索的な in vitro 研究では、最近、難溶性薬物の溶解度、したがって潜在的に生物学的利用能が、牛乳 (Parmalat™ Whole Milk) または乳児用粉ミルク (Similac Pro-Advance™) と一緒に投与すると大幅に向上する可能性があることが実証されました。

フロセミドのバイオアベイラビリティーが変動する理由は十分に解明されていませんが、胃内の pH、食品、および投与液体の影響が BCS クラス IV 薬剤の吸収に及ぼす影響が一般的に観察されています。 小児では、胃液、腸への血流、胆汁酸の組成/分泌、腸の表面積、薬物代謝酵素やトランスポーターの存在量などの要因の発育変化により、吸収のばらつきがはるかに大きくなります。 したがって、被験者間および投与間の変動を説明できるフロセミドの物理化学的生理学的相互作用を決定することが重要です。 フロセミドのPKおよびPDに対する液体投与の影響を研究するための、インビトロ、インシリコ、およびインビボ薬理学的アプローチを統合したものは新規である。 フロセミドの吸収に影響を与える要因の定量的理解は、溶解度、溶解、投与液体とのタンパク質結合などの in vitro 試験を使用して最初に評価されます。 薬物の吸収と排出に関連する物理化学的情報は、PBPK モデルを構築するために文献から厳選されます。 このような in vitro-in vivo 外挿 (IVIVE) に関連した PBPK モデリング アプローチは、フロセミドの可変バイオアベイラビリティをより適切に特徴付けるために重要です。 この研究のもう 1 つの新しい側面は、PBPK モデリングにフロセミドの腎臓代謝を含めることです。 血漿濃度はフロセミド吸収の速度と程度を決定する上で重要ですが、腎尿細管の内腔表面への薬剤の送達が必要であるため、腎排泄がフロセミドの PD 応答の主な要因です。 PBPK モデリングにより、モデルを特別な母集団に外挿することができます。 たとえば、モデルが最適化され、in vitro データから成人のフロセミドの PK に対する液体投与の影響を予測できることが検証されれば、このアプローチは小児の消化管生理学的パラメーターを使用して小児にもさらに外挿できます。 この新しいアプローチにより、この研究が困難な集団において臨床研究を実施することなく、小児におけるフロセミドのPKおよびPDの予測が可能になります。