Evaluación de métodos predictivos y rendimiento del producto en adultos sanos para pacientes pediátricos, un estudio de caso: furosemida

Los fármacos de baja solubilidad son comunes en la farmacopea y se estima que más del 40% de las nuevas entidades químicas desarrolladas por la industria farmacéutica son prácticamente insolubles en agua. Los estudios exploratorios in vitro realizados por el CDER han demostrado recientemente que la solubilidad y, por lo tanto, la biodisponibilidad potencial de los medicamentos poco solubles pueden mejorar mucho cuando se administran con leche (Parmalat™ Whole Milk) o fórmula para bebés (Similac Pro-Advance™).

Si bien las razones de la biodisponibilidad variable de la furosemida no están bien caracterizadas, el efecto del pH gástrico, los alimentos y la dosificación de líquidos se observan comúnmente en la absorción de los medicamentos BCS Clase IV. La variabilidad de la absorción es mucho mayor en los niños debido a cambios en el desarrollo en factores como el fluido gástrico, el flujo sanguíneo al intestino, la composición/secreción de ácidos biliares, el área de la superficie intestinal y la enzima metabolizadora de fármacos y la abundancia de transportadores. Por lo tanto, es fundamental determinar las interacciones fisiológicas fisicoquímicas de la furosemida que pueden explicar la variabilidad entre sujetos y entre dosis. Un enfoque farmacológico integrado in vitro, in silico e in vivo para estudiar el efecto de la dosificación de líquidos en la farmacocinética y la farmacocinética de furosemida es novedoso. Primero se evaluará la comprensión cuantitativa de los factores que afectan la absorción de furosemida mediante pruebas in vitro como la solubilidad, la disolución y la unión a proteínas con los líquidos de dosificación. La información fisicoquímica relevante para la absorción y eliminación de fármacos se seleccionará de la literatura para construir el modelo PBPK. Tal enfoque de modelado de PBPK vinculado a la extrapolación in vitro-in vivo (IVIVE) es crucial para caracterizar mejor la biodisponibilidad variable de furosemida. Otro aspecto novedoso de este estudio es que incluiremos el metabolismo renal de furosemida en el modelado de PBPK. Si bien la concentración plasmática será fundamental para determinar la velocidad y el grado de absorción de furosemida, la eliminación renal es el principal factor que contribuye a la respuesta de la furosemida en la DP, ya que se requiere el suministro del fármaco a la superficie luminal del túbulo renal. El modelado PBPK permite la extrapolación del modelo a una población especial. Por ejemplo, una vez que el modelo está optimizado y validado para predecir el efecto de la dosificación de líquidos en la farmacocinética de furosemida en adultos a partir de datos in vitro, este enfoque puede extrapolarse aún más a niños usando parámetros fisiológicos intestinales pediátricos. Este enfoque novedoso permitirá la predicción de furosemida PK y PD en niños sin realizar un estudio clínico en esta población difícil de estudiar.