Avaliando métodos preditivos e desempenho do produto em adultos saudáveis ​​para pacientes pediátricos, um estudo de caso: furosemida

Fármacos de baixa solubilidade são comuns na farmacopeia e estima-se que mais de 40% das novas entidades químicas desenvolvidas pela indústria farmacêutica sejam praticamente insolúveis em água. Estudos exploratórios in vitro do CDER demonstraram recentemente que a solubilidade e, portanto, potencialmente a biodisponibilidade, de drogas pouco solúveis podem ser altamente aumentadas quando administradas com leite (Parmalat™ Whole Milk) ou fórmula para bebês (Similac Pro-Advance™).

Embora as razões para a biodisponibilidade variável da furosemida não sejam bem caracterizadas, o efeito do pH gástrico, alimentos e líquidos de dosagem são comumente observados na absorção de drogas BCS Classe IV. A variabilidade de absorção é muito maior em crianças devido a alterações de desenvolvimento em fatores como fluido gástrico, fluxo sanguíneo para o intestino, composição/secreção de ácidos biliares, área de superfície intestinal e enzimas metabolizadoras de drogas e abundância de transportadores. Portanto, é fundamental determinar as interações físico-químicas fisiológicas da furosemida que possam explicar a variabilidade entre indivíduos e entre doses. Uma abordagem integrada de farmacologia in vitro, in silico e in vivo para estudar o efeito da dosagem de líquidos na PK e PD da furosemida é nova. A compreensão quantitativa dos fatores que afetam a absorção da furosemida será primeiro avaliada usando testes in vitro, como solubilidade, dissolução e ligação de proteínas com os líquidos de dosagem. As informações físico-químicas relevantes para a absorção e eliminação de drogas serão selecionadas da literatura para construir o modelo PBPK. Essa abordagem de modelagem de PBPK ligada à extrapolação in vitro-in vivo (IVIVE) é crucial para melhor caracterizar a biodisponibilidade variável da furosemida. Outro aspecto inovador deste estudo é que iremos incluir o metabolismo renal da furosemida na modelagem PBPK. Embora a concentração plasmática seja crítica na determinação da taxa e extensão da absorção da furosemida, a eliminação renal é o principal contribuinte para a resposta à DP da furosemida, pois é necessária a entrega do fármaco à superfície luminal do túbulo renal. A modelagem PBPK permite a extrapolação do modelo para uma população especial. Por exemplo, uma vez que o modelo é otimizado e validado para prever o efeito da dosagem de líquidos na farmacocinética adulta da furosemida a partir de dados in vitro, essa abordagem pode ser extrapolada para crianças usando parâmetros fisiológicos intestinais pediátricos. Esta nova abordagem permitirá a previsão de furosemida PK e PD em crianças sem a realização de um estudo clínico nesta população difícil de estudar.