Bewertung von Vorhersagemethoden und Produktleistung bei gesunden Erwachsenen für pädiatrische Patienten, eine Fallstudie: Furosemid

Arzneimittel mit geringer Löslichkeit sind im Arzneibuch weit verbreitet und Schätzungen zufolge sind mehr als 40 % der von der Pharmaindustrie neu entwickelten chemischen Substanzen praktisch unlöslich in Wasser. Explorative In-vitro-Studien des CDER haben kürzlich gezeigt, dass die Löslichkeit und damit möglicherweise die Bioverfügbarkeit schwer löslicher Arzneimittel bei Verabreichung mit Milch (Parmalat™ Whole Milk) oder Babynahrung (Similac Pro-Advance™) erheblich verbessert werden können.

Während die Gründe für die schwankende Bioverfügbarkeit von Furosemid nicht genau geklärt sind, werden häufig Auswirkungen des Magen-pH-Werts, der Nahrung und der Dosierungsflüssigkeiten auf die Absorption von Arzneimitteln der BCS-Klasse IV beobachtet. Die Absorptionsvariabilität ist bei Kindern aufgrund entwicklungsbedingter Veränderungen bei Faktoren wie Magenflüssigkeit, Blutfluss zum Darm, Gallensäurezusammensetzung/-sekretion, Darmoberfläche sowie der Häufigkeit von Arzneimittel metabolisierenden Enzymen und Transportern viel größer. Daher ist es von entscheidender Bedeutung, die physikalisch-chemischen physiologischen Wechselwirkungen von Furosemid zu bestimmen, die die Variabilität zwischen Probanden und Dosierungen erklären können. Ein integrierter In-vitro-, In-silico- und In-vivo-Pharmakologieansatz zur Untersuchung der Wirkung der Dosierung von Flüssigkeiten auf PK und PD von Furosemid ist neu. Das quantitative Verständnis der Faktoren, die die Furosemid-Absorption beeinflussen, wird zunächst anhand von In-vitro-Tests wie Löslichkeit, Auflösung und Proteinbindung mit den Dosierflüssigkeiten bewertet. Die für die Arzneimittelabsorption und -elimination relevanten physiochemischen Informationen werden aus der Literatur zusammengestellt, um das PBPK-Modell zu erstellen. Ein solcher in vitro-in vivo-Extrapolation (IVIVE) verknüpfter PBPK-Modellierungsansatz ist entscheidend, um die variable Bioverfügbarkeit von Furosemid besser zu charakterisieren. Ein weiterer neuer Aspekt dieser Studie besteht darin, dass wir den renalen Metabolismus von Furosemid in die PBPK-Modellierung einbeziehen. Während die Plasmakonzentration entscheidend für die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Furosemidabsorption ist, ist die renale Elimination der Hauptfaktor für die PD-Reaktion von Furosemid, da die Abgabe des Arzneimittels an die luminale Oberfläche des Nierentubulus erforderlich ist. Die PBPK-Modellierung ermöglicht die Extrapolation des Modells auf eine spezielle Population. Sobald das Modell beispielsweise optimiert und validiert ist, um die Wirkung der Dosierung von Flüssigkeiten auf die Pharmakokinetik von Furosemid bei Erwachsenen anhand von In-vitro-Daten vorherzusagen, kann dieser Ansatz unter Verwendung physiologischer Darmparameter bei Kindern weiter auf Kinder übertragen werden. Dieser neuartige Ansatz ermöglicht die Vorhersage der PK und PD von Furosemid bei Kindern, ohne dass eine klinische Studie in dieser schwer zu untersuchenden Population durchgeführt werden muss.