Évaluation des méthodes prédictives et des performances des produits chez les adultes en bonne santé pour les patients pédiatriques, une étude de cas : le furosémide

Les médicaments à faible solubilité sont courants dans la pharmacopée et il a été estimé que plus de 40 % des nouvelles entités chimiques développées par l'industrie pharmaceutique sont pratiquement insolubles dans l'eau. Des études exploratoires in vitro menées par le CDER ont récemment démontré que la solubilité, et donc potentiellement la biodisponibilité, de médicaments peu solubles peut être fortement améliorée lorsqu'ils sont administrés avec du lait (Parmalat™ Whole Milk) ou du lait maternisé (Similac Pro-Advance™).

Bien que les raisons de la biodisponibilité variable du furosémide ne soient pas bien caractérisées, l'effet du pH gastrique, des aliments et des liquides dosés est couramment observé sur l'absorption des médicaments BCS de classe IV. La variabilité de l'absorption est beaucoup plus grande chez les enfants en raison de changements développementaux dans des facteurs tels que le liquide gastrique, le flux sanguin vers l'intestin, la composition/sécrétion des acides biliaires, la surface intestinale et l'abondance des enzymes métabolisant les médicaments et des transporteurs. Par conséquent, il est essentiel de déterminer les interactions physiologiques physico-chimiques du furosémide qui peuvent expliquer la variabilité inter-sujet et inter-dosage. Une approche pharmacologique intégrée in vitro, in silico et in vivo pour étudier l'effet du dosage des liquides sur la PK et la PD du furosémide est nouvelle. La compréhension quantitative des facteurs affectant l'absorption du furosémide sera d'abord évaluée à l'aide de tests in vitro tels que la solubilité, la dissolution et la liaison des protéines avec les liquides de dosage. Les informations physiochimiques relatives à l'absorption et à l'élimination des médicaments seront extraites de la littérature pour construire le modèle PBPK. Une telle approche de modélisation PBPK liée à l'extrapolation in vitro-in vivo (IVIVE) est cruciale pour mieux caractériser la biodisponibilité variable du furosémide. Un autre aspect nouveau de cette étude est que nous inclurons le métabolisme rénal du furosémide dans la modélisation PBPK. Bien que la concentration plasmatique soit essentielle pour déterminer le taux et l'étendue de l'absorption du furosémide, l'élimination rénale est le principal contributeur à la réponse PD du furosémide, car l'administration du médicament à la surface luminale du tubule rénal est nécessaire. La modélisation PBPK permet l'extrapolation du modèle à une population particulière. Par exemple, une fois que le modèle est optimisé et validé pour prédire l'effet du dosage des liquides sur la PK adulte du furosémide à partir de données in vitro, cette approche peut être extrapolée aux enfants en utilisant des paramètres physiologiques intestinaux pédiatriques. Cette nouvelle approche permettra de prédire la PK et la PD du furosémide chez les enfants sans mener d'étude clinique dans cette population difficile à étudier.