Оценка методов прогнозирования и эффективности продукта у здоровых взрослых для пациентов детского возраста, тематическое исследование: фуросемид

Лекарства с низкой растворимостью широко распространены в фармакопее, и было подсчитано, что более 40% новых химических соединений, разработанных фармацевтической промышленностью, практически нерастворимы в воде. Исследовательские исследования in vitro, проведенные CDER, недавно продемонстрировали, что растворимость и, следовательно, потенциально биодоступность плохо растворимых лекарств может значительно повышаться при введении их с молоком (Parmalat™ Whole Milk) или детской смесью (Similac Pro-Advance™).

Хотя причины различной биодоступности фуросемида недостаточно хорошо изучены, обычно наблюдается влияние рН желудка, пищи и дозированных жидкостей на всасывание препаратов класса IV по СБК. Вариабельность абсорбции у детей намного выше из-за изменений в развитии таких факторов, как состав желудочного сока, приток крови к кишечнику, состав/секреция желчных кислот, площадь поверхности кишечника и изобилие ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, и транспортеров. Поэтому крайне важно определить физико-химические физиологические взаимодействия фуросемида, которые могут объяснить вариабельность между субъектами и дозировками. Интегрированный фармакологический подход in vitro, in silico и in vivo для изучения влияния дозирования жидкостей на ФК и ФД фуросемида является новым. Количественное понимание факторов, влияющих на абсорбцию фуросемида, будет сначала оцениваться с использованием тестов in vitro, таких как растворимость, растворение и связывание белков с дозируемыми жидкостями. Физиохимическая информация, относящаяся к абсорбции и выведению лекарств, будет взята из литературы для построения модели PBPK. Такой подход к моделированию PBPK с экстраполяцией in vitro-in vivo (IVIVE) имеет решающее значение для лучшей характеристики переменной биодоступности фуросемида. Еще одним новым аспектом этого исследования является то, что мы включим почечный метаболизм фуросемида в моделирование PBPK. В то время как концентрация в плазме будет иметь решающее значение для определения скорости и степени абсорбции фуросемида, почечная элиминация является основным фактором, влияющим на фармакокинетический ответ фуросемида, поскольку требуется доставка препарата на просветную поверхность почечных канальцев. Моделирование PBPK позволяет экстраполировать модель на особую популяцию. Например, после того, как модель будет оптимизирована и проверена для прогнозирования влияния дозирования жидкостей на фармакокинетику фуросемида у взрослых на основе данных in vitro, этот подход может быть дополнительно экстраполирован на детей с использованием физиологических параметров кишечника у детей. Этот новый подход позволит прогнозировать фармакокинетику и фармакокинетику фуросемида у детей без проведения клинических исследований в этой трудноизучаемой популяции.