Ocena metod przewidywania i skuteczności produktu u zdrowych dorosłych pacjentów pediatrycznych, studium przypadku: furosemid

Leki o niskiej rozpuszczalności są powszechnie spotykane w farmakopei i szacuje się, że ponad 40% nowych związków chemicznych opracowanych przez przemysł farmaceutyczny jest praktycznie nierozpuszczalnych w wodzie. Eksploracyjne badania in vitro przeprowadzone niedawno przez CDER wykazały, że rozpuszczalność, a tym samym potencjalna biodostępność, słabo rozpuszczalnych leków może być znacznie zwiększona, gdy podaje się je z mlekiem (Parmalat™ Whole Milk) lub mieszanką dla niemowląt (Similac Pro-Advance™).

Chociaż przyczyny zmiennej biodostępności furosemidu nie są dobrze scharakteryzowane, powszechnie obserwuje się wpływ pH żołądka, pokarmu i dawkowanych płynów na wchłanianie leków klasy IV wg BCS. Zmienność wchłaniania jest znacznie większa u dzieci ze względu na zmiany rozwojowe czynników, takich jak płyn żołądkowy, przepływ krwi do jelita, skład/wydzielanie kwasów żółciowych, powierzchnia jelita oraz obfitość enzymów metabolizujących leki i transporterów. Dlatego kluczowe znaczenie ma określenie fizykochemicznych fizjologicznych interakcji furosemidu, które mogą wyjaśnić zmienność międzyosobniczą i między dawkami. Zintegrowane podejście farmakologiczne in vitro, in silico i in vivo do badania wpływu dozowania płynów na PK i PD furosemidu jest nowością. Ilościowe zrozumienie czynników wpływających na wchłanianie furosemidu zostanie najpierw ocenione za pomocą testów in vitro, takich jak rozpuszczalność, rozpuszczanie i wiązanie białek z dozowanymi płynami. Informacje fizykochemiczne dotyczące wchłaniania i eliminacji leków zostaną wybrane z literatury w celu zbudowania modelu PBPK. Takie podejście do modelowania PBPK połączone z ekstrapolacją in vitro-in vivo (IVIVE) ma kluczowe znaczenie dla lepszego scharakteryzowania zmiennej biodostępności furosemidu. Innym nowatorskim aspektem tego badania jest to, że uwzględnimy metabolizm furosemidu w nerkach w modelowaniu PBPK. Podczas gdy stężenie w osoczu będzie miało kluczowe znaczenie dla określenia szybkości i stopnia wchłaniania furosemidu, wydalanie przez nerki jest głównym czynnikiem wpływającym na odpowiedź PD furosemidu, ponieważ wymagane jest dostarczenie leku do powierzchni światła kanalików nerkowych. Modelowanie PBPK umożliwia ekstrapolację modelu na populację specjalną. Na przykład, po zoptymalizowaniu i zwalidowaniu modelu w celu przewidywania wpływu dozowanych płynów na farmakokinetykę furosemidu u dorosłych na podstawie danych in vitro, podejście to można dalej ekstrapolować na dzieci, stosując parametry fizjologiczne jelit u dzieci. To nowatorskie podejście umożliwi przewidywanie PK i PD furosemidu u dzieci bez konieczności przeprowadzania badania klinicznego w tej trudnej do zbadania populacji.