Evaluatie van voorspellende methoden en productprestaties bij gezonde volwassenen voor pediatrische patiënten, een casestudy: furosemide

Geneesmiddelen met een lage oplosbaarheid komen veel voor in de farmacopee en naar schatting is meer dan 40% van de nieuwe chemische entiteiten die door de farmaceutische industrie zijn ontwikkeld, praktisch onoplosbaar in water. Verkennende in vitro-onderzoeken door de CDER hebben onlangs aangetoond dat de oplosbaarheid, en dus mogelijk de biologische beschikbaarheid, van slecht oplosbare geneesmiddelen sterk kan worden verbeterd wanneer ze worden toegediend met melk (Parmalat™ Volle Melk) of babyvoeding (Similac Pro-Advance™).

Hoewel de redenen voor de variabele biologische beschikbaarheid van furosemide niet goed zijn gekarakteriseerd, wordt het effect van maag-pH, voedsel en doseringsvloeistoffen vaak waargenomen op de absorptie van BCS-klasse IV-geneesmiddelen. Absorptievariabiliteit is veel groter bij kinderen als gevolg van ontwikkelingsveranderingen in factoren zoals maagsap, bloedtoevoer naar de darm, galzuursamenstelling/-uitscheiding, darmoppervlak en medicijnmetaboliserend enzym en overvloed aan transporteiwitten. Daarom is het van cruciaal belang om de fysisch-chemische fysiologische interacties voor furosemide te bepalen die de interindividuele en interdoseringsvariabiliteit kunnen verklaren. Een geïntegreerde in vitro, in silico en in vivo farmacologische benadering om het effect van het doseren van vloeistoffen op PK en PD van furosemide te bestuderen is nieuw. Kwantitatief begrip van factoren die de absorptie van furosemide beïnvloeden, zal eerst worden geëvalueerd met behulp van in vitro tests zoals oplosbaarheid, oplossing en eiwitbinding met de doseervloeistoffen. De fysisch-chemische informatie die relevant is voor de absorptie en eliminatie van geneesmiddelen zal uit de literatuur worden samengesteld om het PBPK-model te bouwen. Een dergelijke in vitro-in vivo extrapolatie (IVIVE) gekoppelde PBPK-modelleringsbenadering is cruciaal om de variabele biologische beschikbaarheid van furosemide beter te karakteriseren. Een ander nieuw aspect van deze studie is dat we het niermetabolisme van furosemide zullen opnemen in de PBPK-modellering. Hoewel de plasmaconcentratie van cruciaal belang zal zijn bij het bepalen van de snelheid en mate van furosemide-absorptie, levert de renale eliminatie de belangrijkste bijdrage aan de PD-respons van furosemide, aangezien toediening van het geneesmiddel aan het luminale oppervlak van de niertubulus vereist is. PBPK-modellering maakt extrapolatie van het model naar een speciale populatie mogelijk. Zodra het model bijvoorbeeld is geoptimaliseerd en gevalideerd om het effect van het doseren van vloeistoffen op de farmacokinetiek van furosemide bij volwassenen te voorspellen op basis van in-vitrogegevens, kan deze aanpak verder worden geëxtrapoleerd naar kinderen met behulp van pediatrische darmfysiologische parameters. Deze nieuwe benadering zal het mogelijk maken de PK en PD van furosemide bij kinderen te voorspellen zonder een klinische studie uit te voeren in deze moeilijk te bestuderen populatie.