Valutazione di metodi predittivi e prestazioni del prodotto in adulti sani per pazienti pediatrici, un caso di studio: furosemide

I farmaci a bassa solubilità sono comuni nella farmacopea ed è stato stimato che oltre il 40% delle nuove entità chimiche sviluppate dall'industria farmaceutica sono praticamente insolubili in acqua. Studi esplorativi in ​​vitro del CDER hanno recentemente dimostrato che la solubilità, e quindi potenzialmente la biodisponibilità, di farmaci scarsamente solubili può essere notevolmente migliorata se somministrati con latte (Parmalat™ Whole Milk) o latte artificiale (Similac Pro-Advance™).

Sebbene le ragioni della biodisponibilità variabile della furosemide non siano ben caratterizzate, l'effetto del pH gastrico, del cibo e dei liquidi di dosaggio è comunemente osservato sull'assorbimento dei farmaci BCS di Classe IV. La variabilità dell'assorbimento è molto maggiore nei bambini a causa dei cambiamenti dello sviluppo di fattori come il liquido gastrico, il flusso sanguigno nell'intestino, la composizione/secrezione di acidi biliari, la superficie intestinale e l'abbondanza di enzimi che metabolizzano i farmaci e trasportatori. Pertanto, è fondamentale determinare le interazioni fisiologiche fisico-chimiche per la furosemide che possono spiegare la variabilità inter-soggetto e inter-dosaggio. Un approccio farmacologico integrato in vitro, in silico e in vivo per studiare l'effetto del dosaggio di liquidi su PK e PD di furosemide è nuovo. La comprensione quantitativa dei fattori che influenzano l'assorbimento della furosemide sarà prima valutata utilizzando test in vitro come la solubilità, la dissoluzione e il legame proteico con i liquidi di dosaggio. Le informazioni fisico-chimiche rilevanti per l'assorbimento e l'eliminazione del farmaco saranno curate dalla letteratura per costruire il modello PBPK. Tale approccio di modellazione PBPK legato all'estrapolazione in vitro-in vivo (IVIVE) è fondamentale per caratterizzare meglio la biodisponibilità variabile della furosemide. Un altro aspetto innovativo di questo studio è che includeremo il metabolismo renale della furosemide nella modellazione PBPK. Mentre la concentrazione plasmatica sarà fondamentale per determinare la velocità e l'entità dell'assorbimento della furosemide, l'eliminazione renale è il contributo principale alla risposta PD della furosemide poiché è necessario il rilascio del farmaco alla superficie luminale del tubulo renale. La modellazione PBPK consente l'estrapolazione del modello a una popolazione speciale. Ad esempio, una volta che il modello è stato ottimizzato e convalidato per prevedere l'effetto del dosaggio di liquidi sulla PK adulta di furosemide dai dati in vitro, questo approccio può essere ulteriormente estrapolato ai bambini utilizzando parametri fisiologici intestinali pediatrici. Questo nuovo approccio consentirà la previsione della PK e della PD della furosemide nei bambini senza condurre uno studio clinico in questa popolazione difficile da studiare.