Hodnocení prediktivních metod a výkonnosti produktu u zdravých dospělých u dětských pacientů, případová studie: Furosemid

Léčiva s nízkou rozpustností jsou v lékopisu běžná a odhaduje se, že více než 40 % nových chemických entit vyvinutých farmaceutickým průmyslem je prakticky nerozpustných ve vodě. Průzkumné studie in vitro provedené CDER nedávno prokázaly, že rozpustnost, a tedy potenciálně biologická dostupnost, špatně rozpustných léčiv může být vysoce zvýšena při podávání s mlékem (Parmalat™ Whole Milk) nebo kojeneckou výživou (Similac Pro-Advance™).

Zatímco důvody pro proměnlivou biologickou dostupnost furosemidu nejsou dobře charakterizovány, vliv pH žaludku, potravy a dávkovaných tekutin je běžně pozorován na absorpci léků BCS třídy IV. Variabilita absorpce je mnohem větší u dětí v důsledku vývojových změn ve faktorech, jako je žaludeční tekutina, průtok krve střevem, složení/sekrece žlučových kyselin, plocha střevního povrchu a množství enzymů metabolizujících léky a transportérů. Proto je zásadní určit fyzikálně-chemické fyziologické interakce pro furosemid, které mohou vysvětlit variabilitu mezi subjekty a mezi jednotlivými dávkami. Integrovaný farmakologický přístup in vitro, in silico a in vivo ke studiu účinku dávkování kapalin na PK a PD furosemidu je nový. Kvantitativní pochopení faktorů ovlivňujících absorpci furosemidu bude nejprve vyhodnoceno pomocí in vitro testů, jako je rozpustnost, rozpouštění a vazba proteinů s dávkovanými kapalinami. Fyzikálně-chemické informace relevantní pro absorpci a eliminaci léčiva budou získány z literatury pro vytvoření modelu PBPK. Takový přístup k modelování PBPK spojený s in vitro-in vivo extrapolací (IVIVE) je zásadní pro lepší charakterizaci variabilní biologické dostupnosti furosemidu. Dalším novým aspektem této studie je, že do modelování PBPK zahrneme renální metabolismus furosemidu. Zatímco koncentrace v plazmě bude kritická při určování rychlosti a rozsahu absorpce furosemidu, renální eliminace je primárním přispěvatelem k PD odpovědi furosemidu, protože je vyžadováno dodání léčiva na luminální povrch renálního tubulu. Modelování PBPK umožňuje extrapolaci modelu na speciální populaci. Například, jakmile je model optimalizován a validován pro predikci účinku dávkování kapalin na dospělou PK furosemidu z údajů in vitro, lze tento přístup dále extrapolovat na děti pomocí pediatrických fyziologických parametrů střeva. Tento nový přístup umožní predikci PK a PD furosemidu u dětí bez provedení klinické studie v této obtížně studovatelné populaci.