Evaluering av prediktive metoder og produktytelse hos friske voksne for pediatriske pasienter, en kasusstudie: Furosemid

Legemidler med lav løselighet er vanlige i farmakopeen, og det har blitt anslått at mer enn 40 % av nye kjemiske enheter utviklet av den farmasøytiske industrien er praktisk talt uløselige i vann. Utforskende in vitro-studier av CDER har nylig vist at løseligheten, og dermed potensielt biotilgjengeligheten, av dårlig løselige legemidler kan økes sterkt når de administreres med melk (Parmalat™ helmelk) eller babyerstatning (Similac Pro-Advance™).

Mens årsakene til variabel biotilgjengelighet av furosemid ikke er godt karakterisert, er effekten av mage-pH, mat og doseringsvæsker ofte observert på absorpsjonen av BCS klasse IV-legemidler. Absorpsjonsvariabiliteten er mye større hos barn på grunn av utviklingsendringer i faktorer som magevæske, blodtilførsel til tarmen, gallesyresammensetning/utskillelse, tarmoverflate og legemiddelmetaboliserende enzym og transportøroverflod. Derfor er det avgjørende å bestemme de fysiokjemiske fysiologiske interaksjonene for furosemid som kan forklare variabiliteten mellom emner og doseringer. En integrert in vitro, in silico og in vivo farmakologisk tilnærming for å studere effekten av å dosere væsker på PK og PD av furosemid er ny. Kvantitativ forståelse av faktorer som påvirker furosemidabsorpsjon vil først bli evaluert ved bruk av in vitro-tester som løselighet, oppløsning og proteinbinding med doseringsvæskene. Den fysiokjemiske informasjonen som er relevant for medikamentabsorpsjon og eliminering vil bli kurert fra litteraturen for å bygge PBPK-modellen. Slik in vitro-in vivo ekstrapolering (IVIVE) koblet PBPK-modelleringstilnærming er avgjørende for bedre å karakterisere furosemids variable biotilgjengelighet. Et annet nytt aspekt ved denne studien er at vi vil inkludere nyremetabolisme av furosemid i PBPK-modelleringen. Mens plasmakonsentrasjon vil være avgjørende for å bestemme hastigheten og omfanget av furosemidabsorpsjon, er renal eliminering den primære bidragsyteren til PD-responsen til furosemid, da levering av legemiddel til den luminale overflaten av nyretubuli er nødvendig. PBPK-modellering tillater ekstrapolering av modell til spesiell populasjon. For eksempel, når modellen er optimalisert og validert for å forutsi effekten av dosering av væsker på voksen PK av furosemid fra in vitro-data, kan denne tilnærmingen ekstrapoleres ytterligere til barn som bruker fysiologiske parametre for pediatriske tarm. Denne nye tilnærmingen vil tillate prediksjon av furosemid PK og PD hos barn uten å gjennomføre en klinisk studie i denne vanskelig å studere populasjonen.