Ennakointimenetelmien ja tuotteiden suorituskyvyn arviointi terveillä aikuisilla lapsipotilaille, tapaustutkimus: Furosemidi

Heikosti liukenevat lääkkeet ovat yleisiä farmakopeassa ja on arvioitu, että yli 40 % lääketeollisuuden kehittämistä uusista kemiallisista kokonaisuuksista on käytännössä veteen liukenemattomia. CDER:n tekemät in vitro -tutkimukset ovat äskettäin osoittaneet, että heikosti liukenevien lääkkeiden liukoisuus ja siten mahdollisesti biologinen hyötyosuus voi parantua suuresti, kun niitä annetaan maidon (Parmalat™ Whole Milk) tai vauvankorvikkeen (Similac Pro-Advance™) kanssa.

Vaikka furosemidin vaihtelevan biologisen hyötyosuuden syitä ei ole kuvattu hyvin, mahalaukun pH:n, ruoan ja annostelunesteiden vaikutusta havaitaan yleisesti BCS-luokan IV lääkkeiden imeytymiseen. Imeytymisen vaihtelu on paljon suurempi lapsilla johtuen kehitysmuutoksista sellaisissa tekijöissä kuin mahaneste, suoliston verenvirtaus, sappihappokoostumus/eritys, suolen pinta-ala ja lääkettä metaboloivien entsyymien ja kuljettajien runsaus. Siksi on ratkaisevan tärkeää määrittää furosemidin fysiokemialliset fysiologiset vuorovaikutukset, jotka voivat selittää yksilöiden ja annosten välisen vaihtelun. Integroitu in vitro-, in silico- ja in vivo -farmakologinen lähestymistapa nesteiden annostelun vaikutuksen tutkimiseksi furosemidin PK- ja PD-arvoihin on uusi. Furosemidin imeytymiseen vaikuttavien tekijöiden kvantitatiivinen ymmärrys arvioidaan ensin käyttämällä in vitro -testejä, kuten liukoisuutta, liukenemista ja proteiinin sitoutumista annostelunesteisiin. Lääkkeiden imeytymiseen ja eliminoitumiseen liittyvät fysiokemialliset tiedot kuratoidaan kirjallisuudesta PBPK-mallin rakentamiseksi. Tällainen in vitro-in vivo -ekstrapolaatio (IVIVE) -sidottu PBPK-mallinnusmenetelmä on ratkaiseva furosemidin vaihtelevan biologisen hyötyosuuden kuvaamiseksi paremmin. Toinen tämän tutkimuksen uusi näkökohta on, että sisällytämme furosemidin munuaismetabolian PBPK-mallinnukseen. Vaikka plasmakonsentraatio on ratkaiseva furosemidin imeytymisnopeuden ja -asteen määrittämisessä, eliminaatio munuaisten kautta on ensisijainen furosemidin PD-vasteen myötävaikuttaja, koska lääkettä vaaditaan munuaistiehyen luminaaliseen pintaan. PBPK-mallinnus mahdollistaa mallin ekstrapoloinnin erityiseen populaatioon. Esimerkiksi kun malli on optimoitu ja validoitu ennustamaan nesteiden annostelun vaikutus furosemidin aikuisten PK:hen in vitro -tietojen perusteella, tätä lähestymistapaa voidaan edelleen ekstrapoloida lapsiin käyttämällä lasten suoliston fysiologisia parametreja. Tämä uusi lähestymistapa mahdollistaa furosemidin PK:n ja PD:n ennustamisen lapsilla ilman kliinistä tutkimusta tässä vaikeasti tutkittavassa populaatiossa.