소아 환자를 위한 건강한 성인의 예측 방법 및 제품 성능 평가, 사례 연구: Furosemide

용해도가 낮은 약물은 약전에서 일반적이며 제약 산업에서 개발된 새로운 화학 물질의 40% 이상이 실질적으로 물에 녹지 않는 것으로 추정됩니다. CDER의 시험관내 연구는 최근 우유(Parmalat™ Whole Milk) 또는 분유(Similac Pro-Advance™)와 함께 투여할 때 난용성 약물의 용해도 및 잠재적인 생체 이용률이 크게 향상될 수 있음을 보여주었습니다.

푸로세마이드의 다양한 생체이용률에 대한 이유는 잘 규명되지 않았지만, BCS 클래스 IV 약물의 흡수에 대한 위 pH, 음식 및 투약 액체의 영향이 일반적으로 관찰됩니다. 흡수 가변성은 위액, 장으로의 혈류, 담즙산 구성/분비, 장 표면적, 약물 대사 효소 및 수송체 풍부와 같은 요인의 발달 변화로 인해 소아에서 훨씬 더 큽니다. 따라서 피험자 간 및 투여 간 변동성을 설명할 수 있는 푸로세마이드의 물리화학적 생리학적 상호작용을 결정하는 것이 중요합니다. 퓨로세마이드의 PK 및 PD에 대한 투여 액체의 효과를 연구하기 위한 통합된 시험관 내, 실리코 및 생체 내 약리학 접근법은 새로운 것입니다. Furosemide 흡수에 영향을 미치는 요인에 대한 정량적 이해는 용해도, 용해도 및 투여 액체와의 단백질 결합과 같은 시험관 내 테스트를 사용하여 먼저 평가됩니다. 약물 흡수 및 제거와 관련된 물리화학적 정보는 PBPK 모델을 구축하기 위해 문헌에서 선별될 것입니다. 이러한 체외-체내 외삽(IVIVE) 연결된 PBPK 모델링 접근법은 푸로세마이드의 다양한 생체이용률을 더 잘 특성화하는 데 중요합니다. 이 연구의 또 다른 새로운 측면은 PBPK 모델링에 푸로세마이드의 신장 대사를 포함할 것이라는 점입니다. 혈장 농도가 푸로세마이드 흡수 속도와 정도를 결정하는 데 중요하지만, 신세뇨관의 내강 표면으로의 약물 전달이 필요하기 때문에 신장 제거는 푸로세마이드의 PD 반응에 대한 주요 기여자입니다. PBPK 모델링을 통해 모델을 특수 모집단으로 외삽할 수 있습니다. 예를 들어, 시험관 내 데이터로부터 푸로세마이드의 성인 PK에 대한 투여 액체의 효과를 예측하기 위해 모델이 최적화되고 검증되면, 이 접근법은 소아 장 생리학적 매개변수를 사용하여 어린이에게 추가로 외삽될 수 있습니다. 이 새로운 접근법은 연구하기 어려운 모집단에서 임상 연구를 수행하지 않고도 어린이의 푸로세마이드 PK 및 PD를 예측할 수 있게 합니다.