Evaluering af prædiktive metoder og produktydelse hos raske voksne til pædiatriske patienter, et casestudie: Furosemid

Lægemidler med lav opløselighed er almindelige i farmakopéen, og det er blevet anslået, at mere end 40 % af nye kemiske enheder udviklet af den farmaceutiske industri er praktisk talt uopløselige i vand. Eksplorative in vitro-undersøgelser foretaget af CDER har for nylig vist, at opløseligheden og dermed potentielt biotilgængeligheden af ​​dårligt opløselige lægemidler kan blive stærkt forbedret, når de administreres med mælk (Parmalat™ sødmælk) eller babyerstatning (Similac Pro-Advance™).

Mens årsagerne til variabel biotilgængelighed af furosemid ikke er velkarakteriseret, observeres effekten af ​​gastrisk pH, mad og doseringsvæsker almindeligvis på absorptionen af ​​BCS klasse IV lægemidler. Absorptionsvariabiliteten er meget større hos børn på grund af udviklingsændringer i faktorer som mavevæske, blodgennemstrømning til tarmen, galdesyresammensætning/sekretion, tarmoverfladeareal og lægemiddelmetaboliserende enzym og transportøroverflod. Derfor er det afgørende at bestemme de fysisk-kemiske fysiologiske interaktioner for furosemid, der kan forklare inter-subjekt og inter-dosering variabilitet. En integreret in vitro, in silico og in vivo farmakologisk tilgang til at studere effekten af ​​dosering af væsker på PK og PD af furosemid er ny. Kvantitativ forståelse af faktorer, der påvirker furosemid-absorptionen, vil først blive evalueret ved hjælp af in vitro-tests såsom opløselighed, opløsning og proteinbinding med doseringsvæskerne. Den fysisk-kemiske information, der er relevant for lægemiddelabsorption og -eliminering, vil blive samlet fra litteraturen for at bygge PBPK-modellen. En sådan in vitro-in vivo ekstrapolation (IVIVE) koblet PBPK-modelleringstilgang er afgørende for bedre at karakterisere furosemids variable biotilgængelighed. Et andet nyt aspekt af denne undersøgelse er, at vi vil inkludere nyremetabolisme af furosemid i PBPK-modelleringen. Mens plasmakoncentrationen vil være afgørende for at bestemme hastigheden og omfanget af furosemidabsorption, er den renale elimination den primære bidragyder til PD-responsen af ​​furosemid, da levering af lægemiddel til den luminale overflade af nyretubuli er påkrævet. PBPK-modellering tillader ekstrapolering af model til speciel population. For eksempel, når modellen er optimeret og valideret til at forudsige effekten af ​​dosering af væsker på voksen PK af furosemid fra in vitro-data, kan denne tilgang ekstrapoleres yderligere til børn ved hjælp af pædiatriske tarmfysiologiske parametre. Denne nye tilgang vil tillade forudsigelse af furosemid PK og PD hos børn uden at udføre en klinisk undersøgelse i denne vanskelige at studere population.