IBD患者における慢性疾患の貧血、ヘプシジンおよびビタミンDの間の相関

クローン病 (CD) と潰瘍性大腸炎 (UC) は、腸の炎症の再発と寛解を特徴とする慢性消化器疾患です。 貧血はしばしば炎症性腸疾患 (IBD) の経過を複雑にすることがあります。 最近のシステマティック レビューでは、貧血が一般的であり、IBD 患者の約 17% に影響を与える可能性があることが示されました。

IBD における貧血の原因は多因子性です。 IBD 患者の貧血の最も一般的な原因は、炎症を起こした胃腸粘膜からの失血の増加と鉄の吸収障害に続発する鉄欠乏性貧血 (IDA) です。 貧血は、葉酸やコバラミンなどの他の栄養素の吸収障害により大球性になることがあります. その他の原因は、投薬による貧血 (スルファサラジンなど) や慢性疾患 (ACD) による貧血です。

ACD は、正常色素性、正球性または軽度の小球性赤血球、低または正常な血清鉄および総鉄結合能、上昇したフェリチン レベル、低いトランスフェリン レベルによって反映される正常または増加した鉄貯蔵によって特徴付けられます。貧血。 ACD は、鉄、ビタミン B12、または葉酸による治療に反応しません。

慢性疾患患者では、貧血の根底にある機序にヘプシジンが関与していることが報告されています。

β-デフェンシン様抗菌ペプチドであるヘプシジンは、自然免疫系の一部であるため、感染に対する第一選択の防御を構成します。 インビボおよびインビトロ研究は、ヘプシジンがグラム陽性菌およびグラム陰性菌ならびに酵母に対して活性であることを示しています。 抗菌活性に加えて、鉄調節ホルモンとして作用します。 ヘプシジン合成の増加は、老化した赤血球とそのヘモグロビンを取り込んで分解したマクロファージ、および食事中の鉄の吸収に関与する小腸上皮細胞からの血漿への鉄の流れを阻害します 。 この細胞質貯蔵庫からの鉄の放出は、ヘプシジンが鉄の輸出タンパク質であるフェロポーチンに結合することによって妨げられます。 フェロポーチンは、ヘプシジン活性により内在化および分解されます。

ヘプシジンは、主に肝細胞によって産生および分泌され、マクロファージおよび脂肪細胞によっても少量分泌されます . その合成は、鉄、赤血球生成活性、および炎症によって調節されています。 ヘプシジンの発現は、付随する鉄欠乏を伴う貧血ではダウンレギュレートされます。 したがって、フェロポーチンは細胞膜から内在化されず、鉄は貯蔵庫から血漿に輸送されて、ヘム合成とより多くの鉄による赤血球生成を提供します。 一方、慢性疾患による貧血中 (重大な鉄欠乏がない場合) には、ヘプシジンの発現がさらに増加し​​、これらの条件下で鉄が細胞内に「閉じ込められる」理由を説明できる可能性があります。

IBD (他の慢性炎症性疾患または感染症と同様) では、ヘプシジンも「急性期タンパク質」であるため、炎症によってヘプシジンの発現と合成が増加すると考えられます。 このヘプシジンタンパク質合成の誘導は、その受容体を介してインターロイキン-6によって少なくとも部分的に媒介され、その後、シグナルトランスデューサーおよび転写活性化因子-3 (STAT3) を介して細胞内シグナル伝達が媒介されます。

Pantelis らの研究では、IBD 患者のヘプシジン濃度の中央値が、健常対照者と比較して有意に高いことがわかりました。 Basseri と共同研究者による最近の研究では、IBD 患者の血清ヘプシジンと IL-6 濃度の間に正の相関がありました。確認済み。 著者らはさらに、血清ヘプシジン濃度と Hgb レベルとの間に負の相関があることを検出しました。

慢性疾患中の貧血の根底にある潜在的なメカニズムは、ビタミン D のヘプシジン低下効果を示す最近のデータによって示唆されています。

慢性腎臓病患者の設定では、ビタミン D がヘプシジン濃度と逆相関し、ヘモグロビンおよび鉄濃度と正の相関があることが示されました。 重要なことに、ビタミン D は、炎症中の貧血の病態生理に関与する炎症性サイトカインを減少させ、ヘプシジン mRNA の発現を抑制することが報告されています。 さらに、健康な成人ボランティアにビタミン D を経口投与すると、ヘプシジンの血清レベルが 24 時間以内にベースライン レベルと比較して 50% 低下し、72 時間持続しました。

これらの初期結果は有望に思えます。しかし、これまでのところ、IBD、ビタミン D の状態、および貧血の関連性が小児集団で確立されたことはなく、これらのホルモンと鉄補給療法の有効性との関連性も確立されていません. この関連性を特定し、その後、ビタミン D 補給の潜在的な治療可能性を調査するために、対照研究が保証されています。

標的：

ヘプシジン、IL6、ビタミン D および貧血と IBD の小児および青年期との関連性を調べ、ビタミン D 補給が IBD 患者のヘプシジン レベルに及ぼす影響の可能性を研究すること。

仮説：

慢性疾患の貧血のパラメーターを持つ患者では、ヘプシジンレベルが高く、ビタミン D レベルが低いと仮定します。 ビタミン D の補給は、ヘプシジンのレベルを下げ、貧血を改善します。

研究対象と研究デザイン:

これは前向き研究です。 ダナドゥエック小児病院の小児消化器科で行われます。

研究集団は、6〜18歳の男性と女性の40人の新たに診断されたIBD患者で構成されます。 最初の診断結腸内視鏡検査での臨床的および検査的評価に基づいて、IBDの疑いがあるすべての患者を募集します。

研究の各参加者は、研究の開始時に書面によるインフォームドコンセントを提供します。

参加者の年齢、性別、人体測定値 (体重、身長) を記録します。

各参加者は、個人のライフスタイルと人口統計情報、身体活動、日光浴を記録するアンケートに記入します。 医療データ (医学的背景、薬、兆候と症状、疾患の重症度) は、患者の医療ファイルから収集されます。

各参加者から血液サンプル (約 10cc) を採取し、25(OH)D、カルシウム、リン酸塩、CRP のレベルと、ヘモグロビン、ヘマトクリット (Hct)、RBC、MCV、RDW、血清鉄、総-鉄結合能、ヘプシジン、トランスフェリン、ソウルラブル トランスフェリン受容体、フェリチン、および IL6。 可能であれば、カルプロテクチンレベルを記録します。

退院する前に、すべての患者は、次の 2 週間、毎日 5000 単位のビタミン D (25(OH)D) を摂取するように指導されます。 すべての患者は、組織病理学の結果を得るために、2週間以内にフォローアップに招待されます。 この検査では、25(OH)D、カルシウム、リン酸塩、CRP、およびヘモグロビン、ヘマトクリット (Hct)、RBC、MCV、RDW、血清鉄、総鉄結合能、ヘプシジンを含む全血球数の血液サンプルを再度採取します。 、トランスフェリン、フェリチン可溶性トランスフェリン受容体、およびIL6。

すべてのデータは暗号化され、アンケートは施錠された場所に保管されます。

25(OH)D の濃度は、ラジオイムノアッセイによって測定されます。 ヘプシジンのレベルは、市販のキットで測定されます。

採血と問診は2日で終わります。 （当院では内視鏡検査後の通常の診察予約となります。）

研究データの分析は 1 年以内に完了します。