Korrelasjonen mellom anemi av kroniske sykdommer, hepcidin og vitamin D hos IBD-pasienter

Crohns sykdom (CD) og ulcerøs kolitt (UC) er kroniske gastrointestinale sykdommer karakterisert ved tilbakefallende og remitterende betennelse i tarmen. Anemi kan ofte komplisere forløpet av inflammatorisk tarmsykdom (IBD). En nylig systematisk gjennomgang viste at anemi er vanlig og kan påvirke omtrent 17 % av pasientene med IBD.

Årsaken til anemi ved IBD er multifaktoriell. Den vanligste årsaken til anemi hos IBD-pasienter er jernmangelanemi (IDA) sekundært til økt blodtap fra betent gastrointestinal slimhinne og nedsatt absorpsjon av jern. Anemien kan være makrocytisk på grunn av nedsatt absorpsjon av andre næringsstoffer inkludert folat og kobalamin. Andre årsaker er anemi på grunn av medisiner (som sulfasalazin) og anemi av kronisk sykdom (ACD).

ACD er karakterisert ved normokrome, normocytiske eller mildt mikrocytiske erytrocytter, lav eller normal serumjern og total jernbindingskapasitet, normale eller økte jernlagre gjenspeiles av forhøyede ferritinnivåer, lave transferrinnivåer og en upassende lav retikulocyttrespons i forhold til graden av anemi. ACD reagerer ikke på behandling med jern, vitamin B12 eller folsyre.

Hos kronisk syke pasienter er det beskrevet at mekanismen bak anemi involverer hepcidin.

Hepcidin, et β-defensin-lignende antimikrobielt peptid, er en del av det medfødte immunsystemet og utgjør dermed førstelinjeforsvaret mot infeksjoner. In vivo- og in vitro-studier har vist at hepcidin er aktivt mot gram-positive og gram-negative bakterier så vel som gjær. I tillegg til sin antimikrobielle aktivitet, fungerer det som et jernregulerende hormon. Økt hepcidinsyntese hemmer jernstrømmen til plasma fra makrofager som har tatt opp og degradert senescerende erytrocytter så vel som deres hemoglobin, og også fra tynntarmsepitelceller som er involvert i absorpsjonen av jern i kosten. Denne jernfrigjøringen fra cytoplasmatiske lagre forhindres ved binding av hepcidin til jerneksportørproteinet ferroportin. Ferroportin internaliseres og brytes ned ved hepcidinaktivitet.

Hepcidin produseres og utskilles hovedsakelig av hepatocytter, og i mindre grad av makrofager og adipocytter. Syntesen reguleres av jern, erytropoietisk aktivitet og betennelse. Hepcidinekspresjon nedreguleres ved anemi med samtidig jernmangel. Dermed blir ikke ferroportin internalisert fra cellemembranen og jern kan transporteres fra lagre til plasma for å gi hemsyntese og erytropoese med mer jern. På den annen side under anemi av kroniske sykdommer (uten signifikant jernmangel), økes hepcidinekspresjonen til og med, noe som kan forklare hvorfor jern "fanges" intracellulært under disse forholdene.

Ved IBD (i likhet med andre kroniske inflammatoriske sykdommer eller infeksjoner) kan det antas at betennelse øker hepcidinekspresjon og syntese, da hepcidin også er et "akuttfaseprotein". Denne induksjonen av hepcidinproteinsyntese er i det minste delvis mediert av interleukin-6 via dens reseptor og påfølgende intracellulær signaltransduksjon via signaltransduser og aktivator av transkripsjon-3 (STAT3).

I studien til Pantelis et el ble det funnet at median hepcidinnivå var signifikant høyere hos pasienter med IBD sammenlignet med friske kontroller. I en fersk studie av Basseri og medarbeidere var en positiv korrelasjon mellom serumhepcidin og IL-6-nivåer hos IBD-pasienter. bekreftet. Forfatterne oppdaget videre en negativ korrelasjon mellom serumhepcidinkonsentrasjon og Hgb-nivåer.

En potensiell mekanisme som ligger til grunn for anemi under en kronisk sykdom antydes av nyere data som viser en hepcidinsenkende effekt av vitamin D.

Hos pasienter med kronisk nyresykdom ble det vist at vitamin D er omvendt assosiert med hepcidinkonsentrasjoner, og positivt assosiert med hemoglobin- og jernkonsentrasjoner. Det er viktig at vitamin D har blitt rapportert å redusere inflammatoriske cytokiner som er involvert i patofysiologien til anemi under betennelse, og undertrykke ekspresjon av hepcidin mRNA. I tillegg reduserte oral administrering av vitamin D hos friske voksne frivillige serumnivåer av hepcidin med 50 % sammenlignet med baselinenivåer innen 24 timer og vedvarte i 72 timer.

Disse første resultatene virker lovende; men så langt har assosiasjonen mellom IBD, vitamin D-status og anemi aldri blitt etablert i den pediatriske befolkningen, og heller ikke sammenhengen mellom disse hormonene og effekten av jerntilskuddsbehandling. Det er garantert kontrollerte studier for å fastslå denne koblingen og deretter undersøke det mulige terapeutiske potensialet til vitamin D-tilskudd

Mål:

Å undersøke sammenhengen mellom hepcidin, IL6, vitamin D og anemi hos barn og ungdom med IBD og å studere mulig effekt av vitamin D-tilskudd på hepcidinnivå hos IBD-pasienter.

Hypotese:

Vi antar at hos pasienter med parametre for anemi av kronisk sykdom vil hepcidinnivået være høyt og vitamin D-nivået vil være lavt. Tilskudd av vitamin D vil senke hepcidinnivået og forbedre anemien.

Studiepopulasjon og studiedesign:

Dette er en prospektiv studie. Det vil finne sted i pediatrisk gastroenterologisk enhet ved Dana-Dwek barnesykehus.

Studiepopulasjonen vil bestå av 40 nylig diagnostiserte IBD-pasienter, menn og kvinner, i alderen 6-18 år. Vi vil rekruttere alle pasienter som er mistenkelige for å ha IBD basert på deres kliniske og laboratorieevaluering i deres første diagnostiske koloskopi.

Hver deltaker i studien vil gi skriftlig informert samtykke ved begynnelsen av studien.

Vi vil dokumentere deltakerens alder, kjønn, antropometriske mål (vekt, høyde).

Hver deltaker vil fylle ut et spørreskjema som registrerer personlig livsstil og demografisk informasjon, fysisk aktivitet og soleksponering. Medisinske data (medisinsk bakgrunn, medisinering, tegn og symptomer, alvorlighetsgrad av sykdom) vil bli samlet inn fra pasientens medisinske journal.

Vi vil ta blodprøve fra hver deltaker (ca. 10cc), for å teste nivåer av 25(OH)D, kalsium, fosfat, CRP og fullstendig blodtelling inkludert hemoglobin, hematokrit (Hct), RBC, MCV, RDW, serumjern, totalt -jernbindende kapasitet, hepcidin, transferrin, sjelelig transferrinreseptor, ferritin og IL6. Vi vil dokumentere calprotectin nivå hvis tilgjengelig.

Før utskrivning hjemme vil alle pasienter bli lært opp til å ta 5000 enheter vitamin D (25(OH)D) daglig, de neste 2 ukene. Alle pasienter vil bli invitert til oppfølging om 2 uker for å få histopatologisk resultat. I dette møtet tar vi igjen blodprøve for 25(OH)D, kalsium, fosfat, CRP og fullstendig blodtelling inkludert hemoglobin, hematokrit (Hct), RBC, MCV, RDW, serumjern, total jernbindingskapasitet, hepcidin , transferrin, ferritin-følelig transferrinreseptor og IL6.

Alle data vil bli kodet og spørreskjemaene vil bli oppbevart på et låst sted.

Konsentrasjonen av 25(OH)D vil bli målt ved radioimmunoassay. Nivåer av Hepcidin vil bli målt med et kommersielt sett.

Blodprøvetaking og utfylling av spørreskjema vil skje i løpet av 2 dager. (Besøk vil bli fastsatt som vanlige avtaler etter endoskopi i vår klinikk).

Studiedataanalyse vil være ferdig innen et år.