Korelace mezi anémií chronických onemocnění, hepcidinem a vitamínem D u pacientů s IBD

Crohnova choroba (CD) a ulcerózní kolitida (UC) jsou chronická gastrointestinální onemocnění charakterizovaná recidivujícím a remitentním zánětem střev. Anémie může často komplikovat průběh zánětlivého onemocnění střev (IBD). Nedávný systematický přehled ukázal, že anémie je častá a může postihnout zhruba 17 % pacientů s IBD.

Příčina anémie u IBD je multifaktoriální. Nejčastější příčinou anémie u pacientů s IBD je anémie z nedostatku železa (IDA) sekundární ke zvýšené ztrátě krve ze zanícené gastrointestinální sliznice a zhoršené absorpci železa. Anémie může být makrocytární v důsledku zhoršené absorpce jiných živin včetně folátu a kobalaminu. Dalšími příčinami jsou anémie způsobená léky (jako je sulfasalazin) a anémie chronických onemocnění (ACD).

ACD je charakterizováno normochromními, normocytárními nebo mírně mikrocytickými erytrocyty, nízkým nebo normálním sérovým železem a celkovou vazebnou kapacitou pro železo, normálními nebo zvýšenými zásobami železa, které se projevují zvýšenými hladinami feritinu, nízkými hladinami transferinu a nepřiměřeně nízkou reakcí retikulocytů vzhledem ke stupni anémie. ACD nereaguje na léčbu železem, vitaminem B12 nebo kyselinou listovou.

U chronicky nemocných pacientů bylo popsáno, že mechanismus, který je základem anémie, zahrnuje hepcidin.

Hepcidin, antimikrobiální peptid podobný β-defensinu, je součástí vrozeného imunitního systému a představuje tak obranu první linie proti infekcím. Studie in vivo a in vitro prokázaly, že hepcidin je účinný proti grampozitivním a gramnegativním bakteriím a také kvasinkám. Kromě své antimikrobiální aktivity působí jako regulační hormon železa. Zvýšená syntéza hepcidinu inhibuje tok železa do plazmy z makrofágů, které vychytávaly a degradovaly senescentní erytrocyty a také jejich hemoglobin, a také z epiteliálních buněk tenkého střeva, které se podílejí na vstřebávání železa z potravy. Tomuto uvolňování železa z cytoplazmatických zásob je zabráněno vazbou hepcidinu na protein exportující železo ferroportin. Ferroportin je internalizován a degradován aktivitou hepcidinu.

Hepcidin je produkován a vylučován hlavně hepatocyty a v menší míře makrofágy a adipocyty. Jeho syntéza je regulována železem, erytropoetickou aktivitou a zánětem. Exprese hepcidinu je down-regulována při anémii se současným nedostatkem železa. Feroportin tedy není internalizován z buněčné membrány a železo může být transportováno ze zásob do plazmy, aby byla zajištěna syntéza hemu a erytropoéza s větším množstvím železa. Na druhou stranu při anémii chronických onemocnění (bez výrazného nedostatku železa) je exprese hepcidinu dokonce zvýšená, což může vysvětlovat, proč je železo za těchto podmínek „uvězněno“ intracelulárně.

U IBD (podobně jako u jiných chronických zánětlivých onemocnění nebo infekcí) lze předpokládat, že zánět zvyšuje expresi a syntézu hepcidinu, protože hepcidin je také „proteinem akutní fáze“. Tato indukce syntézy hepcidinového proteinu je alespoň částečně zprostředkována interleukinem-6 přes jeho receptor a následná intracelulární signální transdukce přes signální převodník a aktivátor transkripce-3 (STAT3).

Ve studii Pantelis et el bylo zjištěno, že střední hladina hepcidinu byla významně vyšší u pacientů s IBD ve srovnání se zdravými kontrolami. V nedávné studii Basseri a spolupracovníků byla pozitivní korelace mezi sérovými hladinami hepcidinu a IL-6 u pacientů s IBD potvrzeno. Autoři dále detekovali negativní korelaci mezi sérovou koncentrací hepcidinu a hladinami Hgb.

Nedávná data prokazující účinek vitaminu D na snížení hepcidinu naznačují potenciální mechanismus, který je základem anémie během chronického onemocnění.

U pacientů s chronickým onemocněním ledvin se ukázalo, že vitamin D je nepřímo spojen s koncentracemi hepcidinu a pozitivně souvisí s koncentracemi hemoglobinu a železa. Důležité je, že bylo popsáno, že vitamín D snižuje zánětlivé cytokiny zapojené do patofyziologie anémie během zánětu a potlačuje expresi hepcidinové mRNA. Kromě toho perorální podávání vitaminu D u zdravých dospělých dobrovolníků snížilo sérové ​​hladiny hepcidinu o 50 % ve srovnání s výchozími hladinami během 24 hodin a přetrvávalo po dobu 72 hodin.

Tyto počáteční výsledky se zdají slibné; ale dosud nebyla v pediatrické populaci nikdy prokázána souvislost mezi IBD, stavem vitaminu D a anémií, ani spojení mezi těmito hormony a účinností terapie suplementace železem. Kontrolované studie jsou oprávněny určit tuto souvislost a následně prozkoumat možný terapeutický potenciál suplementace vitaminem D

Cíl:

Zkoumat souvislost mezi hepcidinem, IL6, vitaminem D a anémií u dětí a dospívání s IBD a studovat možný vliv suplementace vitaminu D na hladinu hepcidinu u pacientů s IBD.

Hypotéza:

Předpokládáme, že u pacientů s parametry anémie chronického onemocnění bude hladina hepcidinu vysoká a hladina vitaminu D nízká. Doplnění vitaminu D sníží hladiny hepcidinu a zlepší anémii.

Populace studie a design studie:

Toto je prospektivní studie. Bude se konat na Dětské gastroenterologické jednotce v Dětské nemocnici Dana-Dwek.

Studijní populace se bude skládat ze 40 nově diagnostikovaných pacientů s IBD, mužů a žen, ve věku 6-18 let. Přijmeme všechny pacienty, kteří mají podezření na IBD na základě jejich klinického a laboratorního vyšetření při jejich první diagnostické kolonoskopii.

Každý účastník studie poskytne na začátku studie písemný informovaný souhlas.

Účastníkovi doložíme věk, pohlaví, antropometrické míry (váha, výška).

Každý účastník vyplní dotazník, který zaznamenává osobní životní styl a demografické informace, fyzickou aktivitu a pobyt na slunci. Zdravotní údaje (lékařské pozadí, léky, příznaky a symptomy, závažnost onemocnění) budou shromažďovány ze zdravotní dokumentace pacienta.

Každému účastníkovi odebereme vzorek krve (přibližně 10 cm3), abychom otestovali hladiny 25(OH)D, vápníku, fosfátu, CRP a kompletní krevní obraz včetně hemoglobinu, hematokritu (Hct), RBC, MCV, RDW, sérového železa, celkového - schopnost vázat železo, hepcidin, transferin, oduševnělý transferinový receptor, feritin a IL6. Budeme dokumentovat hladinu kalprotektinu, pokud je k dispozici.

Před propuštěním domů budou všichni pacienti naučení užívat 5000 jednotek vitaminu D (25(OH)D) denně po dobu následujících 2 týdnů. Všichni pacienti budou pozváni ke kontrole za 2 týdny k získání výsledku histopatologického vyšetření. Při tomto setkání opět odebereme vzorek krve na 25(OH)D, vápník, fosfát, CRP a kompletní krevní obraz včetně hemoglobinu, hematokritu (Hct), RBC, MCV, RDW, sérového železa, celkové vazebné kapacity pro železo, hepcidinu , transferin, feritinový oduševnělý transferinový receptor a IL6.

Všechna data budou zakódována a dotazníky budou uloženy na uzamčeném místě.

Koncentrace 25(OH)D bude měřena radioimunoanalýzou. Hladiny hepcidinu budou měřeny komerční soupravou.

Odběr krve a vyplnění dotazníku proběhne do 2 dnů. (Návštěvy budou domluveny jako obvyklé schůzky po endoskopii na naší klinice).

Analýza studijních dat bude dokončena do jednoho roku.