A correlação entre anemia de doenças crônicas, hepcidina e vitamina D em pacientes com DII

A doença de Crohn (DC) e a colite ulcerativa (CU) são doenças gastrointestinais crônicas caracterizadas por inflamação recidivante e remitente dos intestinos. A anemia muitas vezes pode complicar o curso da doença inflamatória intestinal (DII). Uma revisão sistemática recente mostrou que a anemia é comum e pode afetar cerca de 17% dos pacientes com DII.

A causa da anemia na DII é multifatorial. A causa mais comum de anemia em pacientes com DII é a anemia por deficiência de ferro (ADF), secundária ao aumento da perda de sangue pela mucosa gastrointestinal inflamada e absorção prejudicada de ferro. A anemia pode ser macrocítica devido à absorção prejudicada de outros nutrientes, incluindo folato e cobalamina. Outras causas são anemia devido a medicamentos (como a sulfasalazina) e anemia por doença crônica (DAC).

A DCA é caracterizada por eritrócitos normocrômicos, normocíticos ou levemente microcíticos, ferro sérico baixo ou normal e capacidade total de ligação de ferro, estoques de ferro normais ou aumentados refletidos por níveis elevados de ferritina, baixos níveis de transferrina e uma resposta reticulocitária inapropriadamente baixa em relação ao grau de anemia. A DCA não responde ao tratamento com ferro, vitamina B12 ou ácido fólico.

Nos pacientes com doenças crônicas, foi descrito que o mecanismo subjacente à anemia envolve a hepcidina.

A hepcidina, um peptídeo antimicrobiano semelhante à β-defensina, faz parte do sistema imune inato e, portanto, constitui a defesa de primeira linha contra infecções. Estudos in vivo e in vitro demonstraram que a hepcidina é ativa contra bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, bem como leveduras. Além de sua atividade antimicrobiana, atua como hormônio regulador do ferro. O aumento da síntese de hepcidina inibe o fluxo de ferro para o plasma de macrófagos que absorveram e degradaram eritrócitos senescentes, bem como sua hemoglobina, e também de células epiteliais do intestino delgado envolvidas na absorção de ferro dietético. Essa liberação de ferro dos estoques citoplasmáticos é impedida pela ligação da hepcidina à proteína ferroportina, exportadora de ferro. A ferroportina é internalizada e degradada pela atividade da hepcidina.

A hepcidina é produzida e secretada principalmente pelos hepatócitos e, em menor extensão, pelos macrófagos e adipócitos. Sua síntese é regulada pelo ferro, atividade eritropoiética e inflamação. A expressão da hepcidina é diminuída na anemia com deficiência de ferro concomitante. Assim, a ferroportina não é internalizada da membrana celular e o ferro pode ser transportado dos estoques para o plasma para fornecer síntese de heme e eritropoiese com mais ferro. Por outro lado, durante a anemia de doenças crônicas (sem deficiência significativa de ferro), a expressão da hepcidina é ainda aumentada, o que pode explicar porque o ferro fica "aprisionado" intracelularmente nessas condições.

Na DII (semelhante a outras doenças ou infecções inflamatórias crônicas), pode-se supor que a inflamação aumenta a expressão e a síntese da hepcidina, pois a hepcidina também é uma "proteína de fase aguda" . Esta indução da síntese da proteína hepcidina é pelo menos parcialmente mediada pela interleucina-6 via seu receptor e subsequente transdução de sinal intracelular via transdutor de sinal e ativador da transcrição-3 (STAT3).

No estudo de Pantelis et el, descobriu-se que o nível médio de hepcidina era significativamente maior em pacientes com DII em comparação com controles saudáveis. confirmado. Os autores detectaram ainda uma correlação negativa entre a concentração sérica de hepcidina e os níveis de Hgb.

Um mecanismo potencial subjacente à anemia durante uma doença crônica é sugerido por dados recentes que demonstram um efeito redutor da hepcidina da vitamina D.

No cenário de pacientes com doença renal crônica, foi demonstrado que a vitamina D está inversamente associada às concentrações de hepcidina e positivamente associada às concentrações de hemoglobina e ferro. É importante ressaltar que a vitamina D diminui as citocinas inflamatórias implicadas na fisiopatologia da anemia durante a inflamação e suprime a expressão do mRNA da hepcidina. Além disso, a administração oral de vitamina D em voluntários adultos saudáveis ​​reduziu os níveis séricos de hepcidina em 50% em comparação com os níveis basais em 24 horas e persistiu por 72 horas.

Esses resultados iniciais parecem promissores; mas até agora a associação entre DII, status de vitamina D e anemia nunca foi estabelecida na população pediátrica, nem a conexão entre esses hormônios e a eficácia da terapia de suplementação de ferro. Estudos controlados são necessários para determinar essa ligação e, a partir daí, investigar o possível potencial terapêutico da suplementação de vitamina D

Mirar:

Examinar a associação entre hepcidina, IL6, vitamina D e anemia em crianças e adolescentes com DII e estudar o possível efeito da suplementação de vitamina D no nível de hepcidina em pacientes com DII.

Hipótese:

Nossa hipótese é que, em pacientes com parâmetros de anemia de doença crônica, o nível de hepcidina será alto e o nível de vitamina D será baixo. A suplementação de vitamina D reduzirá os níveis de hepcidina e melhorará a anemia.

População do estudo e desenho do estudo:

Este é um estudo prospectivo. Será realizado na Unidade de Gastroenterologia Pediátrica do Hospital Infantil Dana-Dwek.

A população do estudo consistirá em 40 pacientes com DII recém-diagnosticados, homens e mulheres, com idades entre 6 e 18 anos. Recrutaremos todos os pacientes com suspeita de DII com base em sua avaliação clínica e laboratorial em sua primeira colonoscopia diagnóstica.

Cada participante do estudo fornecerá consentimento informado por escrito no início do estudo.

Iremos documentar a idade do participante, sexo, medidas antropométricas (peso, altura).

Cada participante preencherá um questionário que registra estilo de vida pessoal e informações demográficas, atividade física e exposição ao sol. Dados médicos (histórico médico, medicação, sinais e sintomas, gravidade da doença) serão coletados do prontuário do paciente.

Tiraremos uma amostra de sangue de cada participante (aproximadamente 10cc), para testar os níveis de 25(OH)D, cálcio, fosfato, PCR e hemograma completo, incluindo hemoglobina, hematócrito (Hct), hemácias, MCV, RDW, ferro sérico, total -capacidade de ligação do ferro, hepcidina, transferrina, receptor de transferrina com alma, ferritina e IL6. Iremos documentar o nível de calprotectina, se disponível.

Antes da alta para casa, todos os pacientes serão ensinados a tomar 5.000 unidades de vitamina D (25(OH)D) diariamente, durante as próximas 2 semanas. Todos os pacientes serão convidados para acompanhamento em 2 semanas para obter o resultado da histopatologia. Neste encontro, coletaremos novamente amostra de sangue para 25(OH)D, cálcio, fosfato, PCR e hemograma completo, incluindo hemoglobina, hematócrito (Hct), hemácias, MCV, RDW, ferro sérico, capacidade total de ligação do ferro, hepcidina , transferrina, receptor de transferrina com alma de ferritina e IL6.

Todos os dados serão codificados e os questionários serão guardados em local fechado.

A concentração de 25(OH)D será medida por radioimunoensaio. Os níveis de Hepcidina serão medidos por um kit comercial.

A coleta de amostra de sangue e o preenchimento do questionário serão feitos em 2 dias. (As visitas serão marcadas como as consultas habituais após endoscopia na nossa clínica).

A análise dos dados do estudo será concluída dentro de um ano.