Korelacja między niedokrwistością w chorobach przewlekłych, hepcydyną i witaminą D u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit

Choroba Leśniowskiego-Crohna (CD) i wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC) są przewlekłymi chorobami przewodu pokarmowego charakteryzującymi się nawracającymi i ustępującymi stanami zapalnymi jelit. Niedokrwistość może często komplikować przebieg nieswoistego zapalenia jelit (NZJ). Niedawny przegląd systematyczny wykazał, że niedokrwistość jest powszechna i może dotyczyć około 17% pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit.

Przyczyna niedokrwistości w NZJ jest wieloczynnikowa. Najczęstszą przyczyną niedokrwistości u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit jest niedokrwistość z niedoboru żelaza (IDA) wtórna do zwiększonej utraty krwi z zapalnej błony śluzowej przewodu pokarmowego i upośledzonego wchłaniania żelaza. Niedokrwistość może być makrocytowa z powodu upośledzonego wchłaniania innych składników odżywczych, w tym kwasu foliowego i kobalaminy. Inne przyczyny to niedokrwistość spowodowana lekami (takimi jak sulfasalazyna) i niedokrwistość z powodu chorób przewlekłych (ACD).

ACD charakteryzuje się normochromicznymi, normocytarnymi lub umiarkowanie mikrocytarnymi erytrocytami, małą lub prawidłową zdolnością wiązania żelaza w surowicy i całkowitą zdolnością wiązania żelaza, prawidłowymi lub zwiększonymi zapasami żelaza, odzwierciedlającymi podwyższone poziomy ferrytyny, małe poziomy transferyny i niewłaściwie niską odpowiedź retikulocytów w stosunku do stopnia niedokrwistość. ACD nie reaguje na leczenie żelazem, witaminą B12 lub kwasem foliowym.

U pacjentów przewlekle chorych opisano, że mechanizm leżący u podłoża niedokrwistości obejmuje hepcydynę.

Hepcydyna, peptyd przeciwdrobnoustrojowy podobny do β-defensyny, jest częścią wrodzonego układu odpornościowego i tym samym stanowi pierwszą linię obrony przed infekcjami. Badania in vivo i in vitro wykazały, że hepcydyna jest aktywna wobec bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych oraz drożdży. Oprócz działania przeciwbakteryjnego działa jako hormon regulujący żelazo. Zwiększona synteza hepcydyny hamuje przepływ żelaza do osocza z makrofagów, które pobrały i zdegradowały starzejące się erytrocyty, jak również ich hemoglobinę, a także z komórek nabłonka jelita cienkiego zaangażowanych w wchłanianie żelaza z pożywienia. Temu uwalnianiu żelaza z magazynów cytoplazmatycznych zapobiega wiązanie hepcydyny z ferroportyną, białkiem eksportującym żelazo. Ferroportyna jest internalizowana i rozkładana pod wpływem aktywności hepcydyny.

Hepcydyna jest wytwarzana i wydzielana głównie przez hepatocyty, w mniejszym stopniu przez makrofagi i adipocyty. Jego synteza jest regulowana przez żelazo, aktywność erytropoetyczną i stan zapalny. Ekspresja hepcydyny jest obniżona w niedokrwistości z towarzyszącym niedoborem żelaza. Zatem ferroportyna nie jest internalizowana z błony komórkowej, a żelazo może być transportowane z zapasów do osocza, aby zapewnić syntezę hemu i erytropoezę z większą ilością żelaza. Z drugiej strony podczas niedokrwistości w chorobach przewlekłych (bez znacznego niedoboru żelaza) ekspresja hepcydyny jest nawet zwiększona, co może wyjaśniać, dlaczego żelazo jest „uwięzione” wewnątrzkomórkowo w tych warunkach.

W IBD (podobnie jak w innych przewlekłych chorobach zapalnych lub infekcjach) można założyć, że zapalenie zwiększa ekspresję i syntezę hepcydyny, ponieważ hepcydyna jest również „białkiem ostrej fazy”. Ta indukcja syntezy białek hepcydyny jest przynajmniej częściowo pośredniczona przez interleukinę-6 poprzez jej receptor, a następnie wewnątrzkomórkową transdukcję sygnału przez przetwornik sygnału i aktywator transkrypcji-3 (STAT3).

W badaniu Pantelis i wsp. stwierdzono, że mediana poziomu hepcydyny była znacząco wyższa u pacjentów z IBD w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej. Potwierdzony. Autorzy wykryli ponadto ujemną korelację między stężeniem hepcydyny w surowicy a poziomami Hgb.

Potencjalny mechanizm leżący u podstaw anemii podczas choroby przewlekłej sugerują ostatnie dane wykazujące działanie witaminy D obniżające poziom hepcydyny.

W przypadku pacjentów z przewlekłą chorobą nerek wykazano, że witamina D jest odwrotnie proporcjonalna do stężenia hepcydyny i dodatnio związana ze stężeniem hemoglobiny i żelaza. Co ważne, doniesiono, że witamina D zmniejsza cytokiny zapalne zaangażowane w patofizjologię niedokrwistości podczas stanu zapalnego i hamuje ekspresję mRNA hepcydyny. Dodatkowo, doustne podawanie witaminy D zdrowym dorosłym ochotnikom obniżyło poziom hepcydyny w surowicy o 50% w porównaniu do poziomów wyjściowych w ciągu 24 godzin i utrzymywało się przez 72 godziny.

Te wstępne wyniki wydają się obiecujące; ale jak dotąd nie ustalono związku między IBD, poziomem witaminy D i niedokrwistością w populacji pediatrycznej, ani związku między tymi hormonami a skutecznością terapii suplementacji żelaza. Kontrolowane badania są uzasadnione w celu ustalenia tego związku, a następnie zbadania możliwego potencjału terapeutycznego suplementacji witaminy D

Cel:

Zbadanie związku między hepcydyną, IL6, witaminą D a niedokrwistością u dzieci i młodzieży z nieswoistym zapaleniem jelit oraz zbadanie możliwego wpływu suplementacji witaminy D na poziom hepcydyny u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit.

Hipoteza:

Stawiamy hipotezę, że u pacjentów z parametrami niedokrwistości choroby przewlekłej poziom hepcydyny będzie wysoki, a witaminy D niski. Suplementacja witaminy D obniży poziom hepcydyny i poprawi anemię.

Badana populacja i projekt badania:

To jest badanie prospektywne. Odbędzie się na Oddziale Gastroenterologii Dziecięcej Szpitala Dziecięcego im. Dana-Dwek.

Badana populacja będzie składać się z 40 nowo zdiagnozowanych pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit, płci męskiej i żeńskiej, w wieku 6-18 lat. Zrekrutujemy wszystkich pacjentów, u których podejrzewa się nieswoiste zapalenie jelit na podstawie ich oceny klinicznej i laboratoryjnej podczas ich pierwszej kolonoskopii diagnostycznej.

Każdy uczestnik badania wyrazi pisemną świadomą zgodę na początku badania.

Udokumentujemy wiek uczestnika, płeć, wymiary antropometryczne (waga, wzrost).

Każdy uczestnik wypełni kwestionariusz, w którym rejestruje styl życia i dane demograficzne, aktywność fizyczną i ekspozycję na słońce. Dane medyczne (przebieg choroby, przyjmowane leki, oznaki i objawy, stopień zaawansowania choroby) zostaną zebrane z dokumentacji medycznej pacjenta.

Od każdego uczestnika pobierzemy próbkę krwi (około 10 ml) w celu zbadania poziomu 25(OH)D, wapnia, fosforanów, CRP oraz pełnej morfologii krwi, w tym hemoglobiny, hematokrytu (Hct), RBC, MCV, RDW, żelaza w surowicy, całkowitego - zdolność wiązania żelaza, hepcydyna, transferyna, receptor transferyny nadającej duszę, ferrytyna i IL6. Udokumentujemy poziom kalprotektyny, jeśli będzie to możliwe.

Przed wypisem do domu wszyscy pacjenci zostaną nauczeni przyjmowania 5000 jednostek witaminy D (25(OH)D) dziennie przez kolejne 2 tygodnie. Wszyscy pacjenci zostaną zaproszeni na wizytę kontrolną za 2 tygodnie w celu uzyskania wyniku histopatologicznego. Podczas tego spotkania ponownie pobierzemy próbkę krwi na 25(OH)D, wapń, fosforany, CRP i pełną morfologię krwi, w tym hemoglobinę, hematokryt (Hct), RBC, MCV, RDW, żelazo w surowicy, całkowitą zdolność wiązania żelaza, hepcydynę , transferyna, receptor transferyny uwalniającej ferrytynę i IL6.

Wszystkie dane będą zakodowane, a ankiety będą przechowywane w zamkniętym miejscu.

Stężenie 25(OH)D będzie mierzone metodą radioimmunologiczną. Poziomy hepcydyny będą mierzone za pomocą dostępnego w handlu zestawu.

Pobranie krwi i wypełnienie kwestionariusza nastąpi za 2 dni. (Wizyty będą umawiane jak zwykle po endoskopii w naszej klinice).

Analiza danych z badania zostanie zakończona w ciągu roku.