Korrelationen mellan anemi av kroniska sjukdomar, hepcidin och vitamin D hos IBD-patienter

Crohns sjukdom (CD) och ulcerös kolit (UC) är kroniska gastrointestinala sjukdomar som kännetecknas av återfallande och remitterande inflammation i tarmarna. Anemi kan ofta komplicera förloppet av inflammatorisk tarmsjukdom (IBD). En nyligen genomförd systematisk översikt visade att anemi är vanligt och kan drabba cirka 17 % av patienterna med IBD.

Orsaken till anemi vid IBD är multifaktoriell. Den vanligaste orsaken till anemi hos IBD-patienter är järnbristanemi (IDA) sekundärt till ökad blodförlust från inflammerad mag-tarmslemhinna och försämrad absorption av järn. Anemin kan vara makrocytisk på grund av försämrad absorption av andra näringsämnen inklusive folat och kobalamin. Andra orsaker är anemi på grund av medicinering (som sulfasalazin) och anemi av kronisk sjukdom (ACD).

ACD kännetecknas av normokroma, normocytiska eller milt mikrocytiska erytrocyter, låg eller normal serumjärn och total järnbindningskapacitet, normala eller ökade järndepåer som återspeglas av förhöjda ferritinnivåer, låga transferrinnivåer och ett olämpligt lågt retikulocytsvar i förhållande till graden av anemi. ACD svarar inte på behandling med järn, vitamin B12 eller folsyra.

Hos kroniskt sjuka patienter har det beskrivits att mekanismen bakom anemi involverar hepcidin.

Hepcidin, en β-defensinliknande antimikrobiell peptid, är en del av det medfödda immunförsvaret och utgör därmed förstahandsförsvaret mot infektioner. In vivo och in vitro studier har visat att hepcidin är aktivt mot grampositiva och gramnegativa bakterier samt jästsvampar. Förutom dess antimikrobiella aktivitet fungerar det som ett järnreglerande hormon. Ökad hepcidinsyntes hämmar järnflödet till plasma från makrofager som har tagit upp och degraderat senescenta erytrocyter såväl som deras hemoglobin, och även från tunntarmsepitelceller involverade i absorptionen av järn i kosten. Denna järnfrisättning från cytoplasmatiska förråd förhindras genom bindning av hepcidin till järnexportörproteinet ferroportin. Ferroportin internaliseras och bryts ned vid hepcidinaktivitet.

Hepcidin produceras och utsöndras huvudsakligen av hepatocyter, och i mindre utsträckning av makrofager och adipocyter. Dess syntes regleras av järn, erytropoetisk aktivitet och inflammation. Hepcidinuttryck nedregleras vid anemi med åtföljande järnbrist. Således internaliseras inte ferroportin från cellmembranet och järn kan transporteras från lager till plasma för att ge hemsyntes och erytropoes med mer järn. Å andra sidan under anemi av kroniska sjukdomar (utan signifikant järnbrist) ökar hepcidinuttrycket till och med, vilket kan förklara varför järn "fångas" intracellulärt under dessa förhållanden.

Vid IBD (liknande andra kroniska inflammatoriska sjukdomar eller infektioner) kan det antas att inflammation ökar hepcidinuttrycket och syntesen eftersom hepcidin också är ett "akutfasprotein". Denna induktion av hepcidinproteinsyntes förmedlas åtminstone delvis av interleukin-6 via dess receptor och efterföljande intracellulär signaltransduktion via signalomvandlare och aktivator av transkription-3 (STAT3).

I studien av Pantelis et el fann man att medianhepcidinnivån var signifikant högre hos patienter med IBD jämfört med friska kontroller. I en nyligen genomförd studie av Basseri och medarbetare var en positiv korrelation mellan serumhepcidin- och IL-6-nivåer hos IBD-patienter. bekräftad. Författarna upptäckte vidare en negativ korrelation mellan serumhepcidinkoncentration och Hgb-nivåer.

En potentiell mekanism som ligger bakom anemi under en kronisk sjukdom föreslås av nya data som visar en hepcidinsänkande effekt av vitamin D.

Hos patienter med kronisk njursjukdom visades det att vitamin D är omvänt associerat med hepcidinkoncentrationer och positivt associerat med hemoglobin- och järnkoncentrationer. Viktigt är att vitamin D har rapporterats minska inflammatoriska cytokiner som är inblandade i patofysiologin för anemi under inflammation och undertrycka uttryck av hepcidin-mRNA. Dessutom sänkte oral administrering av vitamin D till friska vuxna frivilliga serumnivåerna av hepcidin med 50 % jämfört med utgångsnivåerna inom 24 timmar och kvarstod i 72 timmar.

Dessa initiala resultat verkar lovande; men hittills har sambandet mellan IBD, vitamin D-status och anemi aldrig fastställts i den pediatriska befolkningen, och inte heller har sambandet mellan dessa hormoner och effektiviteten av järntillskottsterapi. Kontrollerade studier är motiverade för att fastställa denna koppling och, därefter, undersöka den möjliga terapeutiska potentialen av vitamin D-tillskott

Syfte:

Att undersöka sambandet mellan hepcidin, IL6, vitamin D och anemi hos barn och ungdomar med IBD och att studera eventuell effekt av vitamin D-tillskott på hepcidinnivån hos IBD-patienter.

Hypotes:

Vi antar att hos patienter med parametrar för anemi av kronisk sjukdom kommer hepcidinnivån att vara hög och D-vitaminnivån låg. Tillskott av D-vitamin kommer att sänka hepcidinnivåerna och förbättra anemin.

Studiepopulation och studiedesign:

Detta är en prospektiv studie. Det kommer att äga rum på den pediatriska gastroenterologiska enheten på Dana-Dwek barnsjukhus.

Studiepopulationen kommer att bestå av 40 nydiagnostiserade IBD-patienter, män och kvinnor i åldern 6-18. Vi kommer att rekrytera alla patienter som är misstänkta för att ha IBD baserat på deras kliniska och laboratorieutvärdering i deras första diagnostiska koloskopi.

Varje deltagare i studien kommer att ge skriftligt informerat samtycke i början av studien.

Vi kommer att dokumentera deltagarens ålder, kön, antropometriska mått (vikt, längd).

Varje deltagare kommer att fylla i ett frågeformulär som registrerar personlig livsstil och demografisk information, fysisk aktivitet och solexponering. Medicinska data (medicinsk bakgrund, medicinering, tecken och symtom, sjukdomens svårighetsgrad) kommer att samlas in från patientens medicinska journal.

Vi kommer att ta blodprov från varje deltagare (cirka 10cc), för att testa nivåer av 25(OH)D, kalcium, fosfat, CRP och fullständigt blodvärde inklusive hemoglobin, hematokrit (Hct), RBC, MCV, RDW, serumjärn, totalt -järnbindande kapacitet, hepcidin, transferrin, sällskaplig transferrinreceptor, ferritin och IL6. Vi kommer att dokumentera nivån av kalprotektin om tillgängligt.

Innan de lämnas hem kommer alla patienter att läras att ta 5000 enheter D-vitamin (25(OH)D) dagligen under de kommande 2 veckorna. Alla patienter kommer att bjudas in för uppföljning om 2 veckor för att få histopatologiska resultat. I detta möte kommer vi att ta igen blodprov för 25(OH)D, kalcium, fosfat, CRP och fullständigt blodvärde inklusive hemoglobin, hematokrit (Hct), RBC, MCV, RDW, serumjärn, total järnbindningskapacitet, hepcidin transferrin, ferritin-själbar transferrinreceptor och IL6.

All data kommer att kodas och frågeformulären förvaras på en låst plats.

Koncentrationen av 25(OH)D kommer att mätas med radioimmunoanalys. Nivåer av Hepcidin kommer att mätas med ett kommersiellt kit.

Blodprovtagning och frågeformulär kommer att göras inom 2 dagar. (Besök kommer att bokas som vanliga tider efter endoskopi på vår klinik).

Analys av studiedata kommer att slutföras inom ett år.