La corrélation entre l'anémie des maladies chroniques, l'hepcidine et la vitamine D chez les patients atteints de MICI

La maladie de Crohn (MC) et la colite ulcéreuse (CU) sont des maladies gastro-intestinales chroniques caractérisées par une inflammation récurrente et rémittente des intestins. L'anémie peut souvent compliquer l'évolution de la maladie inflammatoire de l'intestin (MII) . Une revue systématique récente a montré que l'anémie est courante et peut toucher environ 17 % des patients atteints de MII .

La cause de l'anémie dans les MII est multifactorielle. La cause la plus fréquente d'anémie chez les patients atteints de MII est l'anémie ferriprive (IDA) secondaire à une augmentation de la perte de sang due à l'inflammation de la muqueuse gastro-intestinale et à une mauvaise absorption du fer. L'anémie peut être macrocytaire en raison d'une mauvaise absorption d'autres nutriments, notamment le folate et la cobalamine. D'autres causes sont l'anémie due aux médicaments (comme la sulfasalazine) et l'anémie des maladies chroniques (ACD) .

L'ACD se caractérise par des érythrocytes normochromes, normocytaires ou légèrement microcytaires, un fer sérique faible ou normal et une capacité totale de fixation du fer, des réserves de fer normales ou accrues reflétées par des taux élevés de ferritine, de faibles taux de transferrine et une réponse réticulocytaire anormalement faible par rapport au degré de anémie. L'ACD ne répond pas au traitement par le fer, la vitamine B12 ou l'acide folique.

Chez les patients atteints de maladies chroniques, il a été décrit que le mécanisme sous-jacent de l'anémie implique l'hepcidine.

L'hepcidine, un peptide antimicrobien de type β-défensine, fait partie du système immunitaire inné et constitue ainsi la première ligne de défense contre les infections. Des études in vivo et in vitro ont démontré que l'hepcidine est active contre les bactéries Gram-positives et Gram-négatives ainsi que les levures. En plus de son activité antimicrobienne, il agit comme une hormone régulatrice du fer. L'augmentation de la synthèse d'hepcidine inhibe le flux de fer dans le plasma à partir des macrophages qui ont absorbé et dégradé les érythrocytes sénescents ainsi que leur hémoglobine, ainsi que des petites cellules épithéliales de l'intestin impliquées dans l'absorption du fer alimentaire. Cette libération de fer à partir des réserves cytoplasmiques est empêchée par la liaison de l'hepcidine à la ferroportine, une protéine exportatrice de fer. La ferroportine est intériorisée et dégradée lors de l'activité de l'hepcidine.

L'hepcidine est produite et sécrétée principalement par les hépatocytes, et dans une moindre mesure par les macrophages et les adipocytes. Sa synthèse est régulée par le fer, l'activité érythropoïétique et l'inflammation. L'expression de l'hepcidine est régulée à la baisse dans l'anémie associée à une carence en fer. Ainsi, la ferroportine n'est pas internalisée à partir de la membrane cellulaire et le fer peut être transporté des réserves vers le plasma pour assurer la synthèse de l'hème et l'érythropoïèse avec plus de fer. En revanche au cours de l'anémie des maladies chroniques (sans carence significative en fer), l'expression de l'hepcidine est même augmentée, ce qui peut expliquer pourquoi le fer est « piégé » intracellulairement dans ces conditions.

Dans les MII (semblables à d'autres maladies ou infections inflammatoires chroniques), on peut supposer que l'inflammation augmente l'expression et la synthèse de l'hepcidine, car l'hepcidine est également une "protéine de phase aiguë". Cette induction de la synthèse de la protéine hepcidine est au moins partiellement médiée par l'interleukine-6 ​​via son récepteur et la transduction du signal intracellulaire ultérieure via le transducteur de signal et l'activateur de la transcription-3 (STAT3).

Dans l'étude de Pantelis et al, il a été constaté que le niveau médian d'hepcidine était significativement plus élevé chez les patients atteints de MII par rapport aux témoins sains Dans une étude récente de Basseri et ses collègues, une corrélation positive entre les niveaux d'hepcidine sérique et d'IL-6 chez les patients atteints de MII confirmé. Les auteurs ont en outre détecté une corrélation négative entre la concentration sérique d'hepcidine et les taux d'Hb.

Un mécanisme potentiel sous-jacent à l'anémie au cours d'une maladie chronique est suggéré par des données récentes démontrant un effet de diminution de l'hepcidine de la vitamine D.

Dans le cadre de patients atteints d'insuffisance rénale chronique, il a été démontré que la vitamine D est inversement associée aux concentrations d'hepcidine et positivement associée aux concentrations d'hémoglobine et de fer. Fait important, il a été rapporté que la vitamine D diminue les cytokines inflammatoires impliquées dans la physiopathologie de l'anémie au cours de l'inflammation et supprime l'expression de l'ARNm de l'hepcidine. De plus, l'administration orale de vitamine D chez des volontaires adultes en bonne santé a abaissé les taux sériques d'hepcidine de 50 % par rapport aux taux de base dans les 24 heures et a persisté pendant 72 heures.

Ces premiers résultats semblent prometteurs ; mais jusqu'à présent, l'association entre les MICI, le statut en vitamine D et l'anémie n'a jamais été établie dans la population pédiatrique, pas plus que le lien entre ces hormones et l'efficacité de la supplémentation en fer. Des études contrôlées sont justifiées pour déterminer ce lien et, par la suite, étudier le potentiel thérapeutique possible de la supplémentation en vitamine D

But:

Examiner l'association entre l'hepcidine, l'IL6, la vitamine D et l'anémie chez les enfants et les adolescents atteints de MII et étudier l'effet possible de la supplémentation en vitamine D sur le taux d'hepcidine chez les patients atteints de MII.

Hypothèse:

Nous émettons l'hypothèse que chez les patients présentant des paramètres d'anémie de maladie chronique, le taux d'hepcidine sera élevé et le taux de vitamine D sera faible. La supplémentation en vitamine D réduira les niveaux d'hepcidine et améliorera l'anémie.

Population étudiée et conception de l'étude :

Il s'agit d'une étude prospective. Il aura lieu dans l'unité de gastroentérologie pédiatrique de l'hôpital pour enfants Dana-Dwek.

La population à l'étude sera composée de 40 patients nouvellement diagnostiqués d'une MII, hommes et femmes, âgés de 6 à 18 ans. Nous recruterons tous les patients suspects d'avoir une MII en fonction de leur évaluation clinique et de laboratoire lors de leur première coloscopie diagnostique.

Chaque participant à l'étude fournira un consentement éclairé écrit au début de l'étude.

Nous documenterons l'âge, le sexe, les mesures anthropométriques (poids, taille) du participant.

Chaque participant remplira un questionnaire qui enregistre son mode de vie personnel et des informations démographiques, son activité physique et son exposition au soleil. Les données médicales (antécédents médicaux, médicaments, signes et symptômes, gravité de la maladie) seront recueillies à partir du dossier médical du patient.

Nous prélèverons sur chaque participant un échantillon de sang (environ 10 cc) pour tester les niveaux de 25(OH)D, de calcium, de phosphate, de CRP et une formule sanguine complète, y compris l'hémoglobine, l'hématocrite (Hct), RBC, MCV, RDW, fer sérique, total -capacité de liaison au fer, hepcidine, transferrine, récepteur soulable de la transferrine, ferritine et IL6. Nous documenterons le niveau de calprotectine si disponible.

Avant leur retour à la maison, tous les patients apprendront à prendre 5 000 unités de vitamine D (25(OH)D) par jour pendant les 2 semaines suivantes. Tous les patients seront invités pour un suivi dans 2 semaines pour obtenir le résultat de l'histopathologie. Au cours de cette rencontre, nous prélèverons à nouveau un échantillon de sang pour 25(OH)D, calcium, phosphate, CRP et numération globulaire complète, y compris l'hémoglobine, l'hématocrite (Hct), RBC, MCV, RDW, le fer sérique, la capacité totale de fixation du fer, l'hepcidine , la transferrine, le récepteur soulable de la ferritine à la transferrine et l'IL6.

Toutes les données seront codées et les questionnaires seront conservés sous clé.

La concentration de 25(OH)D sera mesurée par radioimmunodosage. Les niveaux d'hepcidine seront mesurés par un kit commercial.

La collecte des échantillons de sang et le remplissage du questionnaire se feront en 2 jours. (Les visites seront fixées comme les rendez-vous habituels après endoscopie dans notre clinique).

L'analyse des données de l'étude sera terminée d'ici un an.