Корреляция между анемией хронических заболеваний, гепсидином и витамином D у пациентов с ВЗК

Болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК) — хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, характеризующиеся рецидивирующим и ремиттирующим воспалением кишечника. Анемия часто может осложнять течение воспалительного заболевания кишечника (ВЗК). Недавний систематический обзор показал, что анемия является распространенным явлением и может поражать примерно 17% пациентов с ВЗК.

Причина анемии при ВЗК многофакторна. Наиболее частой причиной анемии у пациентов с ВЗК является железодефицитная анемия (ЖДА), вторичная по отношению к повышенной кровопотере из-за воспаленной слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и нарушению всасывания железа. Анемия может быть макроцитарной из-за нарушения всасывания других питательных веществ, включая фолиевую кислоту и кобаламин. Другими причинами являются анемия из-за приема лекарств (таких как сульфасалазин) и анемия хронических заболеваний (ACD).

ACD характеризуется нормохромными, нормоцитарными или слегка микроцитарными эритроцитами, низким или нормальным содержанием сывороточного железа и общей железосвязывающей способности, нормальными или повышенными запасами железа, что отражается повышенным уровнем ферритина, низким уровнем трансферрина и неадекватно низким ответом ретикулоцитов по сравнению со степенью анемия. ACD не реагирует на лечение препаратами железа, витамина B12 или фолиевой кислоты.

У хронически больных пациентов было описано, что механизм, лежащий в основе анемии, включает гепсидин.

Гепсидин, β-дефензин-подобный противомикробный пептид, является частью врожденной иммунной системы и, таким образом, представляет собой первую линию защиты от инфекций. Исследования in vivo и in vitro показали, что гепсидин активен в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, а также дрожжей. Помимо антимикробной активности, он действует как гормон, регулирующий содержание железа. Повышенный синтез гепсидина ингибирует поступление железа в плазму из макрофагов, которые поглощают и разрушают стареющие эритроциты, а также их гемоглобин, а также из эпителиальных клеток тонкого кишечника, участвующих в абсорбции пищевого железа. Это высвобождение железа из цитоплазматических запасов предотвращается путем связывания гепсидина с белком-экспортером железа ферропортином. Ферропортин интернализуется и расщепляется под действием гепсидина.

Гепсидин продуцируется и секретируется в основном гепатоцитами и в меньшей степени макрофагами и адипоцитами. Его синтез регулируется железом, эритропоэтической активностью и воспалением. Экспрессия гепсидина снижается при анемии с сопутствующим дефицитом железа. Таким образом, ферропортин не интернализуется из клеточной мембраны, и железо может транспортироваться из депо в плазму для обеспечения синтеза гема и эритропоэза с большим количеством железа. С другой стороны, при анемии хронических заболеваний (без значительного дефицита железа) экспрессия гепсидина даже увеличивается, что может объяснить, почему в этих условиях железо "запирается" внутриклеточно.

Можно предположить, что при ВЗК (аналогично другим хроническим воспалительным заболеваниям или инфекциям) воспаление увеличивает экспрессию и синтез гепсидина, поскольку гепсидин также является «белком острой фазы». Эта индукция синтеза белка гепсидина, по крайней мере, частично опосредована интерлейкином-6 через его рецептор и последующую внутриклеточную передачу сигнала через преобразователь сигнала и активатор транскрипции-3 (STAT3).

В исследовании Pantelis et al было обнаружено, что средний уровень гепсидина был значительно выше у пациентов с ВЗК по сравнению со здоровыми людьми. подтвержденный. Кроме того, авторы обнаружили отрицательную корреляцию между концентрацией гепсидина в сыворотке крови и уровнем Hgb.

Потенциальный механизм, лежащий в основе анемии во время хронического заболевания, предполагается недавними данными, демонстрирующими эффект снижения гепсидина витамина D.

Было показано, что у пациентов с хроническим заболеванием почек витамин D обратно пропорционален концентрации гепсидина и положительно связан с концентрацией гемоглобина и железа. Важно отметить, что витамин D снижает уровень воспалительных цитокинов, участвующих в патофизиологии анемии во время воспаления, и подавляет экспрессию мРНК гепсидина. Кроме того, пероральное введение витамина D здоровым взрослым добровольцам снижало уровень гепсидина в сыворотке на 50% по сравнению с исходным уровнем в течение 24 часов и сохранялось в течение 72 часов.

Эти первоначальные результаты кажутся многообещающими; но до сих пор связь между ВЗК, статусом витамина D и анемией никогда не была установлена ​​в педиатрической популяции, равно как и связь между этими гормонами и эффективностью терапии препаратами железа. Необходимы контролируемые исследования для определения этой связи и последующего изучения возможного терапевтического потенциала добавок витамина D.

Цель:

Изучить связь между гепсидином, ИЛ-6, витамином D и анемией у детей и подростков с ВЗК, а также изучить возможное влияние добавок витамина D на уровень гепсидина у пациентов с ВЗК.

Гипотеза:

Мы предполагаем, что у больных с показателями анемии хронического заболевания уровень гепсидина будет высоким, а уровень витамина D низким. Добавление витамина D снизит уровень гепсидина и улучшит анемию.

Исследуемая популяция и дизайн исследования:

Это проспективное исследование. Он будет проходить в отделении детской гастроэнтерологии детской больницы Дана-Двек.

Исследуемая популяция будет состоять из 40 впервые диагностированных пациентов с ВЗК, мужчин и женщин, в возрасте от 6 до 18 лет. Мы будем набирать всех пациентов с подозрением на ВЗК на основании их клинической и лабораторной оценки при их первой диагностической колоноскопии.

Каждый участник исследования предоставит письменное информированное согласие в начале исследования.

Мы будем документировать возраст участника, пол, антропометрические параметры (вес, рост).

Каждый участник заполнит анкету, в которой будет записана личная информация об образе жизни и демографическая информация, физическая активность и пребывание на солнце. Медицинские данные (медицинская информация, лекарства, признаки и симптомы, тяжесть заболевания) будут собираться из медицинской карты пациента.

Мы возьмем у каждого участника образец крови (примерно 10 мл) для проверки уровня 25(OH)D, кальция, фосфатов, СРБ и общего анализа крови, включая гемоглобин, гематокрит (Hct), эритроциты, MCV, RDW, сывороточное железо, общее -железосвязывающая способность, гепсидин, трансферрин, рецептор трансферрина, ферритин и IL6. Мы документируем уровень кальпротектина, если он доступен.

Перед выпиской домой всех пациентов научат принимать 5000 единиц витамина D (25(OH)D) ежедневно в течение следующих 2 недель. Все пациенты будут приглашены для последующего наблюдения через 2 недели, чтобы получить результат гистопатологии. В этой встрече мы снова возьмем образец крови на 25(OH)D, кальций, фосфат, СРБ и общий анализ крови, включая гемоглобин, гематокрит (Hct), эритроциты, MCV, RDW, сывороточное железо, общую железосвязывающую способность, гепсидин. , трансферрин, ферритинсодержащий трансферриновый рецептор и IL6.

Все данные будут закодированы, а анкеты будут храниться в закрытом месте.

Концентрация 25(OH)D будет измеряться радиоиммуноанализом. Уровни гепсидина будут измеряться коммерческим набором.

Сбор образцов крови и заполнение анкеты будут выполнены в течение 2 дней. (Визиты будут назначаться как обычные приемы после эндоскопии в нашей клинике).

Анализ данных исследования будет завершен в течение года.