Korrelaatio kroonisten sairauksien anemian, hepsidiinin ja D-vitamiinin välillä IBD-potilailla

Crohnin tauti (CD) ja haavainen paksusuolitulehdus (UC) ovat kroonisia maha-suolikanavan sairauksia, joille on ominaista uusiutuva ja remittiivinen suolistotulehdus. Anemia voi usein vaikeuttaa tulehduksellisen suolistosairauden (IBD) kulkua. Äskettäinen systemaattinen katsaus osoitti, että anemia on yleinen ja voi vaikuttaa noin 17 %:iin IBD-potilaista.

IBD:n anemian syy on monitekijäinen. Yleisin anemian syy IBD-potilailla on raudanpuuteanemia (IDA), joka johtuu lisääntyneestä verenhukasta tulehtuneesta maha-suolikanavan limakalvosta ja heikentyneestä raudan imeytymisestä. Anemia voi olla makrosyyttistä johtuen muiden ravintoaineiden, mukaan lukien folaatin ja kobalamiinin, heikentyneestä imeytymisestä. Muita syitä ovat lääkkeistä (kuten sulfasalatsiinista) johtuva anemia ja kroonisen sairauden anemia (ACD).

ACD:lle on tunnusomaista normokromiset, normosyyttiset tai lievästi mikrosyyttiset punasolut, alhainen tai normaali seerumin rauta- ja raudan kokonaissitoutumiskyky, normaalit tai lisääntyneet rautavarastot, joita heijastavat kohonneet ferritiinipitoisuudet, alhaiset transferriinitasot ja sopimattoman alhainen retikulosyyttivaste suhteessa verenkiertoon. anemia. ACD ei reagoi rauta-, B12-vitamiini- tai foolihappohoitoon.

Kroonisesti sairailla potilailla on kuvattu, että anemian taustalla oleva mekanismi liittyy hepsidiiniin.

Hepcidiini, β-defensiinin kaltainen antimikrobinen peptidi, on osa synnynnäistä immuunijärjestelmää ja muodostaa siten ensimmäisen linjan suojan infektioita vastaan. In vivo ja in vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että hepsidiini on aktiivinen grampositiivisia ja gramnegatiivisia bakteereja sekä hiivoja vastaan. Antimikrobisen vaikutuksensa lisäksi se toimii rautaa säätelevänä hormonina. Lisääntynyt hepsidiinin synteesi estää raudan virtausta plasmaan makrofageista, jotka ovat ottaneet vastaan ​​ja hajottaneet vanhenevia punasoluja sekä niiden hemoglobiinia, ja myös ohutsuolen epiteelisoluista, jotka osallistuvat ravinnon raudan imeytymiseen. Tämä raudan vapautuminen sytoplasmisista varastoista estetään sitoutumalla hepsidiiniin raudan viejäproteiiniin, ferroportiiniin. Ferroportiini sisäistyy ja hajoaa hepsidiiniaktiivisuuden vaikutuksesta.

Hepsidiiniä tuottavat ja erittävät pääasiassa hepatosyytit ja vähemmässä määrin makrofagit ja rasvasolut. Sen synteesiä säätelevät rauta, erytropoieettinen aktiivisuus ja tulehdus. Hepsidiinin ilmentyminen on vähentynyt anemiassa, johon liittyy samanaikainen raudanpuute. Siten ferroportiini ei sisäisty solukalvosta, ja rauta voidaan kuljettaa varastoista plasmaan hemisynteesin ja erytropoieesin aikaansaamiseksi, jossa on enemmän rautaa. Toisaalta kroonisten sairauksien anemian aikana (ilman merkittävää raudanpuutetta) hepsidiinin ilmentyminen jopa lisääntyy, mikä saattaa selittää, miksi rauta on "loukussa" solunsisäisesti näissä olosuhteissa.

IBD:ssä (samanlainen kuin muut krooniset tulehdussairaudet tai infektiot) voidaan olettaa, että tulehdus lisää hepsidiinin ilmentymistä ja synteesiä, koska hepsidiini on myös "akuutin vaiheen proteiini". Tätä hepsidiiniproteiinisynteesin induktiota välittää ainakin osittain interleukiini-6 sen reseptorin kautta ja sitä seuraava solunsisäinen signaalitransduktio signaalimuuntimen ja transkriptio-3:n aktivaattorin (STAT3) kautta.

Panteliksen et el:n tutkimuksessa havaittiin, että hepsidiinin mediaanitaso oli merkittävästi korkeampi IBD-potilailla verrattuna terveisiin kontrolleihin. Basserin ja työtovereiden hiljattain tekemässä tutkimuksessa havaittiin positiivinen korrelaatio seerumin hepsidiini- ja IL-6-tasojen välillä IBD-potilailla. vahvistettu. Kirjoittajat havaitsivat lisäksi negatiivisen korrelaation seerumin hepsidiinipitoisuuden ja Hgb-tasojen välillä.

Viimeaikaiset tiedot, jotka osoittavat D-vitamiinin hepsidiiniä alentavan vaikutuksen, viittaavat mahdolliseen mekanismiin kroonisen sairauden aiheuttaman anemian taustalla.

Kroonisen munuaissairauspotilaiden kohdalla osoitettiin, että D-vitamiini liittyy käänteisesti hepsidiinipitoisuuksiin ja positiivisesti hemoglobiini- ja rautapitoisuuksiin. Tärkeää on, että D-vitamiinin on raportoitu vähentävän tulehduksellisia sytokiineja, jotka liittyvät anemian patofysiologiaan tulehduksen aikana, ja tukahduttavan hepsidiinin mRNA:n ilmentymistä. Lisäksi D-vitamiinin oraalinen antaminen terveille aikuisille vapaaehtoisille alensi seerumin hepsidiinipitoisuuksia 50 % verrattuna lähtötasoon 24 tunnin sisällä ja pysyi 72 tunnin ajan.

Nämä alustavat tulokset vaikuttavat lupaavilta; mutta toistaiseksi yhteyttä IBD:n, D-vitamiinistatuksen ja anemian välillä ei ole koskaan osoitettu lapsiväestössä, eikä myöskään yhteyttä näiden hormonien ja rautalisähoidon tehokkuuden välillä. Kontrolloidut tutkimukset ovat perusteltuja tämän yhteyden määrittämiseksi ja sen jälkeen D-vitamiinilisän mahdollisen terapeuttisen potentiaalin tutkimiseksi.

Tavoite:

Tutkia hepsidiinin, IL6:n, D-vitamiinin ja anemian yhteyttä IBD-potilailla lapsilla ja nuorilla sekä D-vitamiinilisän mahdollista vaikutusta hepsidiinitasoon IBD-potilailla.

Hypoteesi:

Oletamme, että potilailla, joilla on kroonisen sairauden anemiaparametreja, hepsidiinitaso on korkea ja D-vitamiinitaso alhainen. D-vitamiinilisä alentaa hepsidiinitasoja ja parantaa anemiaa.

Tutkimuspopulaatio ja tutkimuksen suunnittelu:

Tämä on tulevaisuudentutkimus. Se järjestetään Dana-Dwekin lastensairaalan lasten gastroenterologian yksikössä.

Tutkimuspopulaatio koostuu 40 äskettäin diagnosoidusta IBD-potilaasta, miehistä ja naisista, iältään 6-18 vuotta. Rekrytoimme kaikki potilaat, joilla epäillään sairastavan IBD:tä kliinisen ja laboratorioarvioinnin perusteella ensimmäisessä diagnostisessa kolonoskopiassa.

Jokainen tutkimukseen osallistuja antaa kirjallisen tietoisen suostumuksen tutkimuksen alussa.

Dokumentoimme osallistujan iän, sukupuolen, antropometriset mitat (paino, pituus).

Jokainen osallistuja täyttää kyselylomakkeen, johon kirjataan henkilökohtaiset elämäntavat ja väestötiedot, fyysinen aktiivisuus ja altistuminen auringolle. Lääketieteelliset tiedot (lääketieteellinen tausta, lääkitys, merkit ja oireet, sairauden vakavuus) kerätään potilaan lääketieteellisestä tiedostosta.

Otamme jokaiselta osallistujalta verinäytteen (noin 10cc) 25(OH)D-, kalsium-, fosfaatti-, CRP-tasojen ja täydellisen verenkuvan, mukaan lukien hemoglobiinin, hematokriitti (Hct), punasolujen, MCV:n, RDW:n, seerumin raudan, kokonaisverenmittauksen. -rautaa sitova kyky, hepsidiini, transferriini, soulable transferriinireseptori, ferritiini ja IL6. Dokumentoimme kalprotektiinitason, jos sellainen on saatavilla.

Ennen kotiinlähtöä kaikkia potilaita opetetaan ottamaan 5000 yksikköä D-vitamiinia (25(OH)D) päivittäin seuraavan 2 viikon ajan. Kaikki potilaat kutsutaan seurantaan 2 viikon kuluttua histopatologisen tuloksen saamiseksi. Tässä kohtaamisessa otetaan jälleen verinäyte 25(OH)D:lle, kalsiumille, fosfaatille, CRP:lle ja täydelliselle verenkuvalle, mukaan lukien hemoglobiini, hematokriitti (Hct), punasolut, MCV, RDW, seerumin rauta, kokonaisraudan sitoutumiskyky, hepcidiini , transferriini, ferritiini soulable transferriinireseptori ja IL6.

Kaikki tiedot koodataan ja kyselylomakkeet säilytetään lukitussa paikassa.

25(OH)D:n pitoisuus mitataan radioimmunomäärityksellä. Hepcidiinitasot mitataan kaupallisella pakkauksella.

Verinäytteenotto ja kyselylomakkeen täyttö tehdään 2 päivässä. (Vierailut sovitaan normaalisti klinikallamme endoskopian jälkeen).

Tutkimusaineiston analyysi valmistuu vuoden sisällä.