Korrelationen mellem anæmi af kroniske sygdomme, hepcidin og vitamin D hos IBD-patienter

Crohns sygdom (CD) og colitis ulcerosa (UC) er kroniske gastrointestinale sygdomme karakteriseret ved tilbagevendende og remitterende betændelse i tarmene. Anæmi kan ofte komplicere forløbet af inflammatorisk tarmsygdom (IBD). En nylig systematisk gennemgang viste, at anæmi er almindelig og kan påvirke omkring 17 % af patienter med IBD.

Årsagen til anæmi ved IBD er multifaktoriel. Den mest almindelige årsag til anæmi hos IBD-patienter er jernmangelanæmi (IDA) sekundært til øget blodtab fra betændt mave-tarmslimhinde og nedsat absorption af jern. Anæmien kan være makrocytisk på grund af nedsat absorption af andre næringsstoffer, herunder folat og cobalamin. Andre årsager er anæmi på grund af medicin (såsom sulfasalazin) og anæmi af kronisk sygdom (ACD).

ACD er karakteriseret ved normokrome, normocytiske eller mildt mikrocytiske erytrocytter, lav eller normal serumjern og total jernbindingskapacitet, normale eller øgede jerndepoter afspejlet af forhøjede ferritinniveauer, lave transferrinniveauer og en uhensigtsmæssig lav retikulocytrespons i forhold til graden af anæmi. ACD reagerer ikke på behandling med jern, vitamin B12 eller folinsyre.

Hos de kronisk syge patienter er det blevet beskrevet, at mekanismen bag anæmi involverer hepcidin.

Hepcidin, et β-defensin-lignende antimikrobielt peptid, er en del af det medfødte immunsystem og udgør således førstelinjeforsvaret mod infektioner. In vivo og in vitro undersøgelser har vist, at hepcidin er aktivt mod gram-positive og gram-negative bakterier samt gær. Ud over dets antimikrobielle aktivitet fungerer det som et jernregulerende hormon. Øget hepcidinsyntese hæmmer jernstrømmen til plasma fra makrofager, der har optaget og nedbrudt senescerende erytrocytter såvel som deres hæmoglobin, og også fra tyndtarmsepitelceller, der er involveret i absorptionen af ​​jern i kosten. Denne jernfrigivelse fra cytoplasmatiske lagre forhindres ved binding af hepcidin til jerneksportørproteinet ferroportin. Ferroportin internaliseres og nedbrydes ved hepcidinaktivitet.

Hepcidin produceres og udskilles hovedsageligt af hepatocytter og i mindre grad af makrofager og adipocytter. Dets syntese reguleres af jern, erytropoietisk aktivitet og inflammation. Hepcidin-ekspression nedreguleres ved anæmi med samtidig jernmangel. Ferroportin internaliseres således ikke fra cellemembranen, og jern kan transporteres fra lagre til plasmaet for at give hæmsyntese og erytropoiese med mere jern. På den anden side er hepcidinekspression endda øget under anæmi af kroniske sygdomme (uden signifikant jernmangel), hvilket kan forklare, hvorfor jern "fanges" intracellulært under disse forhold.

Ved IBD (svarende til andre kroniske inflammatoriske sygdomme eller infektioner) kan det antages, at inflammation øger hepcidinekspression og syntese, da hepcidin også er et "akutfaseprotein". Denne induktion af hepcidinproteinsyntese er i det mindste delvist medieret af interleukin-6 via dets receptor og efterfølgende intracellulær signaltransduktion via signaltransducer og aktivator af transkription-3 (STAT3).

I undersøgelsen af ​​Pantelis et el blev det fundet, at median hepcidin-niveau var signifikant højere hos patienter med IBD sammenlignet med raske kontroller. bekræftet. Forfatterne påviste yderligere en negativ sammenhæng mellem serumhepcidinkoncentration og Hgb-niveauer.

En potentiel mekanisme, der ligger til grund for anæmi under en kronisk sygdom, antydes af nyere data, der viser en hepcidinsænkende effekt af D-vitamin.

I forhold til patienter med kronisk nyresygdom blev det vist, at D-vitamin er omvendt forbundet med hepcidinkoncentrationer og positivt forbundet med hæmoglobin- og jernkoncentrationer. Det er vigtigt, at vitamin D er blevet rapporteret at reducere inflammatoriske cytokiner impliceret i patofysiologien af ​​anæmi under inflammation og undertrykke ekspression af hepcidin mRNA. Derudover sænkede oral administration af D-vitamin hos raske voksne frivillige serumniveauer af hepcidin med 50 % sammenlignet med baseline-niveauer inden for 24 timer og varede i 72 timer.

Disse indledende resultater virker lovende; men hidtil er sammenhængen mellem IBD, D-vitaminstatus og anæmi aldrig blevet etableret i den pædiatriske befolkning, og det har heller ikke været forbindelsen mellem disse hormoner og effektiviteten af ​​jerntilskudsbehandling. Kontrollerede undersøgelser er berettiget til at fastslå dette link og derefter undersøge det mulige terapeutiske potentiale af D-vitamintilskud

Sigte:

At undersøge sammenhængen mellem hepcidin, IL6, D-vitamin og anæmi hos børn og unge med IBD og at undersøge den mulige effekt af D-vitamintilskud på hepcidinniveauet hos IBD-patienter.

Hypotese:

Vi antager, at hos patienter med parametre for anæmi af kronisk sygdom vil hepcidin-niveauet være højt, og D-vitaminniveauet vil være lavt. Tilskud af D-vitamin vil sænke hepcidinniveauet og forbedre anæmien.

Undersøgelsespopulation og undersøgelsesdesign:

Dette er en prospektiv undersøgelse. Det vil foregå på Pædiatrisk Gastroenterologisk Afdeling på Dana-Dwek Børnehospital.

Studiepopulationen vil bestå af 40 nydiagnosticerede IBD-patienter, mænd og kvinder i alderen 6-18. Vi vil rekruttere alle patienter, der er mistænkelige for at have IBD baseret på deres kliniske og laboratorieevaluering i deres første diagnostiske koloskopi.

Hver deltager i undersøgelsen vil give skriftligt informeret samtykke i begyndelsen af ​​undersøgelsen.

Vi vil dokumentere deltagerens alder, køn, antropometriske mål (vægt, højde).

Hver deltager vil udfylde et spørgeskema, der registrerer personlig livsstil og demografiske oplysninger, fysisk aktivitet og soleksponering. Medicinske data (medicinsk baggrund, medicin, tegn og symptomer, sygdoms sværhedsgrad) vil blive indsamlet fra patientens lægejournal.

Vi vil tage en blodprøve fra hver deltager (ca. 10cc) for at teste niveauer af 25(OH)D, calcium, fosfat, CRP og fuldstændig blodtælling inklusive hæmoglobin, hæmatokrit (Hct), RBC, MCV, RDW, serumjern, i alt -jernbindende kapacitet, hepcidin, transferrin, besjælbar transferrinreceptor, ferritin og IL6. Vi vil dokumentere calprotectin niveau, hvis det er tilgængeligt.

Inden udskrivelsen vil alle patienter blive undervist i at tage 5000 enheder D-vitamin (25(OH)D) dagligt i de næste 2 uger. Alle patienter vil blive inviteret til opfølgning om 2 uger for at få det histopatologiske resultat. I dette møde vil vi igen tage blodprøver for 25(OH)D, calcium, fosfat, CRP og fuldstændig blodtælling inklusive hæmoglobin, hæmatokrit (Hct), RBC, MCV, RDW, serumjern, total jernbindingskapacitet, hepcidin , transferrin, ferritin besjælbar transferrinreceptor og IL6.

Alle data vil blive kodet, og spørgeskemaerne vil blive opbevaret på et aflåst sted.

Koncentrationen af ​​25(OH)D vil blive målt ved radioimmunoassay. Niveauer af Hepcidin vil blive målt med et kommercielt sæt.

Blodprøvetagning og udfyldelse af spørgeskema vil blive foretaget i løbet af 2 dage. (Besøg vil blive fastsat som sædvanlige aftaler efter endoskopi i vores klinik).

Studiedataanalyse vil blive afsluttet inden for et år.