De correlatie tussen bloedarmoede bij chronische ziekten, hepcidine en vitamine D bij IBD-patiënten

De ziekte van Crohn (CD) en colitis ulcerosa (UC) zijn chronische gastro-intestinale aandoeningen die worden gekenmerkt door recidiverende en afnemende ontsteking van de darmen. Bloedarmoede kan het beloop van inflammatoire darmaandoeningen (IBD) vaak bemoeilijken. Een recente systematische review toonde aan dat bloedarmoede veel voorkomt en ongeveer 17% van de patiënten met IBD kan treffen.

De oorzaak van bloedarmoede bij IBD is multifactorieel. De meest voorkomende oorzaak van bloedarmoede bij IBD-patiënten is bloedarmoede door ijzertekort (IDA) secundair aan toegenomen bloedverlies door ontstoken gastro-intestinale mucosa en verminderde opname van ijzer. De bloedarmoede kan macrocytisch zijn als gevolg van verminderde opname van andere voedingsstoffen, waaronder foliumzuur en cobalamine. Andere oorzaken zijn bloedarmoede door medicatie (zoals sulfasalazine) en bloedarmoede door chronische ziekte (ACD).

ACD wordt gekenmerkt door normochrome, normocytische of licht microcytische erytrocyten, laag of normaal serumijzer en totaal ijzerbindend vermogen, normale of verhoogde ijzervoorraden die worden weerspiegeld door verhoogde ferritinespiegels, lage transferrinespiegels en een ongepast lage reticulocytenrespons in verhouding tot de mate van Bloedarmoede. ACD reageert niet op behandeling met ijzer, vitamine B12 of foliumzuur.

Bij chronisch zieke patiënten is beschreven dat hepcidine het onderliggende mechanisme van bloedarmoede is.

Hepcidine, een β-defensine-achtig antimicrobieel peptide, maakt deel uit van het aangeboren immuunsysteem en vormt dus de eerstelijnsverdediging tegen infecties. In vivo en in vitro studies hebben aangetoond dat hepcidine actief is tegen Gram-positieve en Gram-negatieve bacteriën en ook tegen gisten. Naast zijn antimicrobiële activiteit werkt het als een regulerend ijzerhormoon. Verhoogde hepcidinesynthese remt de ijzerstroom naar het plasma van macrofagen die senescente erytrocyten hebben opgenomen en afgebroken, evenals hun hemoglobine, en ook van epitheelcellen van de dunne darm die betrokken zijn bij de opname van ijzer uit de voeding . Deze ijzerafgifte uit cytoplasmatische voorraden wordt voorkomen door binding van hepcidine aan het ijzerexporterende eiwit ferroportine. Ferroportin wordt geïnternaliseerd en afgebroken door hepcidine-activiteit.

Hepcidine wordt voornamelijk geproduceerd en uitgescheiden door hepatocyten en in mindere mate door macrofagen en adipocyten. De synthese ervan wordt gereguleerd door ijzer, erytropoëtische activiteit en ontsteking. Hepcidine-expressie is neerwaarts gereguleerd bij bloedarmoede met gelijktijdig ijzertekort. Ferroportine wordt dus niet geïnternaliseerd vanuit het celmembraan en ijzer kan van voorraden naar het plasma worden getransporteerd om heemsynthese en erytropoëse van meer ijzer te voorzien. Aan de andere kant is tijdens bloedarmoede van chronische ziekten (zonder significant ijzertekort) de hepcidine-expressie zelfs verhoogd, wat zou kunnen verklaren waarom ijzer onder deze omstandigheden intracellulair wordt "gevangen".

Bij IBD (vergelijkbaar met andere chronische ontstekingsziekten of infecties) kan worden aangenomen dat ontsteking de expressie en synthese van hepcidine verhoogt, aangezien hepcidine ook een "acuut fase-eiwit" is. Deze inductie van hepcidine-eiwitsynthese wordt ten minste gedeeltelijk gemedieerd door interleukine-6 ​​via zijn receptor en daaropvolgende intracellulaire signaaltransductie via signaaltransducer en activator van transcriptie-3 (STAT3).

In de studie van Pantelis et el werd gevonden dat de mediane hepcidinespiegel significant hoger was bij patiënten met IBD in vergelijking met gezonde controles. In een recente studie door Basseri en collega's werd een positieve correlatie tussen serumhepcidine en IL-6-spiegels bij IBD-patiënten gevonden. bevestigd. De auteurs ontdekten verder een negatieve correlatie tussen serumhepcidineconcentratie en Hgb-spiegels.

Een mogelijk mechanisme dat ten grondslag ligt aan bloedarmoede tijdens een chronische ziekte wordt gesuggereerd door recente gegevens die een hepcidine-verlagend effect van vitamine D aantonen.

In de setting van patiënten met chronische nierziekte werd aangetoond dat vitamine D omgekeerd geassocieerd is met hepcidineconcentraties en positief geassocieerd is met hemoglobine- en ijzerconcentraties. Belangrijk is dat is gemeld dat vitamine D inflammatoire cytokines vermindert die betrokken zijn bij de pathofysiologie van bloedarmoede tijdens ontsteking, en de expressie van hepcidine-mRNA onderdrukt. Bovendien verlaagde orale toediening van vitamine D bij gezonde volwassen vrijwilligers de serumspiegels van hepcidine met 50% in vergelijking met de uitgangswaarden binnen 24 uur en hield deze 72 uur aan.

Deze eerste resultaten lijken veelbelovend; maar tot nu toe is het verband tussen IBD, vitamine D-status en bloedarmoede nooit vastgesteld in de pediatrische populatie, noch is het verband tussen deze hormonen en de werkzaamheid van ijzersuppletietherapie. Gecontroleerde studies zijn gerechtvaardigd om dit verband vast te stellen en vervolgens het mogelijke therapeutische potentieel van vitamine D-suppletie te onderzoeken

Doel:

Om de associatie tussen hepcidine, IL6, vitamine D en bloedarmoede bij kinderen en adolescenten met IBD te onderzoeken en om het mogelijke effect van vitamine D-suppletie op het hepcidinegehalte bij IBD-patiënten te bestuderen.

Hypothese:

Onze hypothese is dat bij patiënten met parameters van anemie of chronische ziekte het hepcidinegehalte hoog zal zijn en het vitamine D-gehalte laag. Suppletie van vitamine D zal het hepcidinegehalte verlagen en de bloedarmoede verbeteren.

Studiepopulatie en onderzoeksopzet:

Dit is een prospectieve studie. Het zal plaatsvinden in de Pediatric Gastroenterology Unit in het Dana-Dwek Children's Hospital.

De onderzoekspopulatie zal bestaan ​​uit 40 nieuw gediagnosticeerde IBD-patiënten, mannen en vrouwen, in de leeftijd van 6-18 jaar. We zullen alle patiënten rekruteren die verdacht zijn IBD te hebben op basis van hun klinische en laboratoriumevaluatie in hun eerste diagnostische colonoscopie.

Elke deelnemer aan het onderzoek zal aan het begin van het onderzoek schriftelijke geïnformeerde toestemming geven.

We documenteren de leeftijd, het geslacht en de antropometrische afmetingen van de deelnemer (gewicht, lengte).

Elke deelnemer vult een vragenlijst in die persoonlijke levensstijl en demografische informatie, fysieke activiteit en blootstelling aan de zon registreert. Medische gegevens (medische achtergrond, medicatie, tekenen en symptomen, ernst van de ziekte) worden verzameld uit het medisch dossier van de patiënt.

We nemen van elke deelnemer bloedmonster (ongeveer 10 cc) om niveaus van 25 (OH) D, calcium, fosfaat, CRP en volledig bloedbeeld te testen, inclusief hemoglobine, hematocriet (Hct), RBC, MCV, RDW, serumijzer, totaal -ijzerbindend vermogen, hepcidine, transferrine, soulable transferrinereceptor, ferritine en IL6. We zullen het calprotectinegehalte documenteren indien beschikbaar.

Voor ontslag naar huis wordt aan alle patiënten geleerd om gedurende de volgende 2 weken dagelijks 5000 eenheden vitamine D (25(OH)D) in te nemen. Alle patiënten worden binnen 2 weken uitgenodigd voor follow-up om het histopathologische resultaat te krijgen. In deze ontmoeting nemen we opnieuw bloedmonsters voor 25 (OH) D, calcium, fosfaat, CRP en volledig bloedbeeld inclusief hemoglobine, hematocriet (Hct), RBC, MCV, RDW, serumijzer, totaal ijzerbindend vermogen, hepcidine , transferrine, ferritine bezielde transferrinereceptor en IL6.

Alle gegevens worden gecodeerd en de vragenlijsten worden op een afgesloten plaats bewaard.

De concentratie van 25(OH)D zal worden gemeten met een radioimmunoassay. Niveaus van Hepcidine zullen worden gemeten met een commerciële kit.

Het verzamelen van bloedmonsters en het invullen van de vragenlijst vindt plaats in 2 dagen. (Bezoeken worden toegewezen als de gebruikelijke afspraken na endoscopie in onze kliniek).

De analyse van de onderzoeksgegevens wordt binnen een jaar afgerond.