La correlación entre la anemia de las enfermedades crónicas, la hepcidina y la vitamina D en pacientes con EII

La enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU) son enfermedades gastrointestinales crónicas caracterizadas por una inflamación intestinal recurrente y remitente. La anemia a menudo puede complicar el curso de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Una revisión sistemática reciente mostró que la anemia es común y puede afectar aproximadamente al 17 % de los pacientes con EII.

La causa de la anemia en la EII es multifactorial. La causa más común de anemia en pacientes con EII es la anemia por deficiencia de hierro (IDA) secundaria al aumento de la pérdida de sangre por la mucosa gastrointestinal inflamada y la absorción deficiente de hierro. La anemia puede ser macrocítica debido a la alteración de la absorción de otros nutrientes, incluidos el folato y la cobalamina. Otras causas son la anemia debida a medicamentos (como la sulfasalazina) y la anemia por enfermedad crónica (ACD) .

La DCA se caracteriza por eritrocitos normocrómicos, normocíticos o levemente microcíticos, hierro sérico bajo o normal y capacidad total de unión al hierro, reservas de hierro normales o aumentadas reflejadas por niveles elevados de ferritina, niveles bajos de transferrina y una respuesta de reticulocitos inadecuadamente baja en relación con el grado de anemia. ACD no responde al tratamiento con hierro, vitamina B12 o ácido fólico.

En los pacientes crónicos, se ha descrito que el mecanismo subyacente de la anemia involucra a la hepcidina.

La hepcidina, un péptido antimicrobiano similar a la β-defensina, forma parte del sistema inmunitario innato y, por lo tanto, constituye la defensa de primera línea contra las infecciones. Los estudios in vivo e in vitro han demostrado que la hepcidina es activa frente a bacterias grampositivas y gramnegativas, así como frente a levaduras. Además de su actividad antimicrobiana, actúa como hormona reguladora del hierro. El aumento de la síntesis de hepcidina inhibe el flujo de hierro al plasma desde los macrófagos que han absorbido y degradado los eritrocitos senescentes, así como su hemoglobina, y también desde las células epiteliales del intestino delgado involucradas en la absorción del hierro de la dieta. Esta liberación de hierro de las reservas citoplasmáticas se evita mediante la unión de hepcidina a la proteína exportadora de hierro ferroportina. La ferroportina se internaliza y se degrada con la actividad de la hepcidina.

La hepcidina es producida y secretada principalmente por los hepatocitos y, en menor medida, por los macrófagos y los adipocitos. Su síntesis está regulada por el hierro, la actividad eritropoyética y la inflamación. La expresión de hepcidina está regulada a la baja en la anemia con deficiencia de hierro concomitante. Por lo tanto, la ferroportina no se internaliza desde la membrana celular y el hierro puede transportarse desde las reservas hasta el plasma para proporcionar más hierro a la síntesis del grupo hemo y la eritropoyesis. Por otro lado, durante la anemia de enfermedades crónicas (sin deficiencia significativa de hierro), la expresión de hepcidina incluso aumenta, lo que puede explicar por qué el hierro queda "atrapado" intracelularmente en estas condiciones.

En la EII (similar a otras infecciones o enfermedades inflamatorias crónicas), se puede suponer que la inflamación aumenta la expresión y la síntesis de hepcidina, ya que la hepcidina también es una "proteína de fase aguda". Esta inducción de la síntesis de la proteína hepcidina está mediada al menos parcialmente por la interleucina-6 a través de su receptor y la subsiguiente transducción de señales intracelulares a través del transductor de señales y activador de la transcripción-3 (STAT3).

En el estudio de Pantelis et al, se encontró que la mediana del nivel de hepcidina era significativamente más alta en pacientes con EII en comparación con controles sanos. En un estudio reciente de Basseri y colaboradores, se encontró una correlación positiva entre la hepcidina sérica y los niveles de IL-6 en pacientes con EII. confirmado. Los autores detectaron además una correlación negativa entre la concentración sérica de hepcidina y los niveles de Hgb.

Los datos recientes que demuestran un efecto reductor de la hepcidina de la vitamina D sugieren un posible mecanismo subyacente a la anemia durante una enfermedad crónica.

En el contexto de pacientes con enfermedad renal crónica, se demostró que la vitamina D está inversamente asociada con las concentraciones de hepcidina y positivamente asociada con las concentraciones de hemoglobina y hierro. Es importante destacar que se ha informado que la vitamina D disminuye las citocinas inflamatorias implicadas en la fisiopatología de la anemia durante la inflamación y suprime la expresión del ARNm de hepcidina. Además, la administración oral de vitamina D en voluntarios adultos sanos redujo los niveles séricos de hepcidina en un 50 % en comparación con los niveles iniciales en 24 horas y persistió durante 72 horas.

Estos resultados iniciales parecen prometedores; pero hasta ahora nunca se ha establecido la asociación entre la EII, el estado de la vitamina D y la anemia en la población pediátrica, ni tampoco la conexión entre estas hormonas y la eficacia de la terapia de suplementos de hierro. Se justifican estudios controlados para determinar este vínculo y, posteriormente, investigar el posible potencial terapéutico de la suplementación con vitamina D

Apuntar:

Examinar la asociación entre hepcidina, IL6, vitamina D y anemia en niños y adolescentes con EII y estudiar el posible efecto de la suplementación con vitamina D sobre el nivel de hepcidina en pacientes con EII.

Hipótesis:

Presumimos que en pacientes con parámetros de anemia de enfermedad crónica, el nivel de hepcidina será alto y el nivel de vitamina D será bajo. La suplementación con vitamina D reducirá los niveles de hepcidina y mejorará la anemia.

Estudio de población y diseño del estudio:

Este es un estudio prospectivo. Tendrá lugar en la Unidad de Gastroenterología Pediátrica del Hospital Infantil Dana-Dwek.

La población del estudio consistirá en 40 pacientes con EII recién diagnosticados, hombres y mujeres, de 6 a 18 años. Reclutaremos a todos los pacientes con sospecha de EII según su evaluación clínica y de laboratorio en su primera colonoscopia de diagnóstico.

Cada participante en el estudio proporcionará su consentimiento informado por escrito al comienzo del estudio.

Documentaremos la edad del participante, sexo, medidas antropométricas (peso, altura).

Cada participante completará un cuestionario que registra el estilo de vida personal y la información demográfica, la actividad física y la exposición al sol. Los datos médicos (antecedentes médicos, medicación, signos y síntomas, gravedad de la enfermedad) se recogerán del expediente médico del paciente.

Tomaremos una muestra de sangre de cada participante (aproximadamente 10 cc) para analizar los niveles de 25(OH)D, calcio, fosfato, CRP y un hemograma completo que incluya hemoglobina, hematocrito (Hct), RBC, MCV, RDW, hierro sérico, total -capacidad de unión al hierro, hepcidina, transferrina, receptor de transferrina almaable, ferritina e IL6. Documentaremos el nivel de calprotectina si está disponible.

Antes del alta a casa, a todos los pacientes se les enseñará a tomar 5000 unidades de vitamina D (25(OH)D) al día, durante las próximas 2 semanas. Todos los pacientes serán invitados a seguimiento en 2 semanas para obtener el resultado de histopatología. En este encuentro tomaremos nuevamente muestra de sangre para 25(OH)D, calcio, fosfato, CRP y hemograma completo incluyendo hemoglobina, hematocrito (Hct), RBC, MCV, RDW, hierro sérico, capacidad total de unión al hierro, hepcidina , transferrina, receptor de transferrina almacenable de ferritina e IL6.

Todos los datos estarán codificados y los cuestionarios se guardarán bajo llave.

La concentración de 25(OH)D se medirá mediante radioinmunoensayo. Los niveles de hepcidina se medirán con un kit comercial.

La recolección de muestras de sangre y la finalización del cuestionario se realizarán en 2 días. (Las visitas serán concertadas como citas habituales tras endoscopia en nuestra clínica).

El análisis de los datos del estudio se completará dentro de un año.