切除不能または転移性黒色腫患者における免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせたデノスマブの評価 (CHARLI)

包含基準:

1. -AJCC 7病期分類システムに従って組織学的に確認された切除不能または転移性黒色腫。
2. 18歳以上
3. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0または1。
4. -患者は書面によるインフォームドコンセントを喜んで提供できます。
5. 未治療（切除不能または転移性黒色腫に対する以前の全身療法なし）。 以前のアジュバントまたはネオアジュバント黒色腫療法（抗PD1および/または抗CTLA-4療法を除く）は、割り当ての少なくとも6週間前に完了し、関連するすべての有害事象がベースラインに戻るか解決した場合に許可されます。
6. -予定された訪問、治療スケジュール、臨床検査、および研究のその他の要件を喜んで順守できる。
7. -RECIST 1.1基準に従ってCTまたはMRIで測定可能な疾患。
8. 無症候性の脳転移を有する患者は、登録を考慮される場合があります。 これらの患者には、直径 1.5 cm 以下の病変が最大 3 つある可能性があります。 脳転移は、局所療法に対してナイーブであるか、または以前に局所療法 (手術、定位放射線療法/放射線手術、全脳放射線療法ではない) を受けており、安定している可能性があります。 研究登録時に脳転移による無症候性は、これらの患者がコルチコステロイド、抗てんかん薬、鎮痛薬、または神経学的症状の管理のための他の治療を受けていないことを意味します。 神経学的症状が完全に解消された患者は許可されます。
9. -手術または放射線療法を含む以前の治療の完了から少なくとも2週間。

10. スクリーニング検査値は次の基準を満たしている必要があり、登録前 14 日以内に取得する必要があります。

    • 白血球≧2000/μL
    • 好中球≧1500/μL
    • 血小板 ≥ 100 x103/μL
    • ヘモグロビン > 9.0 g/dL
    • -血清クレアチニン≤1.5 x ULNまたはクレアチニンクリアランス（CrCl）≥40 mL /分（以下のCockcroft-Gault式を使用する場合）：

    女性の CrCl = (140 - 年齢) x 体重 (kg) x 0.85 72 x 血清クレアチニン (mg/dL)

    男性の CrCl = (140 - 年齢) x 体重 (kg) x 1.00 72 x 血清クレアチニン (mg/dL)

    • AST/ALT ≤ 3 x ULN
    • -総ビリルビン≤1.5 x ULN（総ビリルビンが3.0 mg / dL未満のギルバート症候群の被験者を除く）
    • アルブミン調整カルシウムの血清カルシウム≧2.0mmol/L

11. 出産の可能性がある女性 (WOCBP) は、適切な避妊方法を使用する必要があります。 WOCBP は、治験薬の最後の投与後 23 週間 (30 日とニボルマブが 5 回の半減期を迎えるのに必要な時間) の間、妊娠を回避するために適切な方法を使用する必要があります。 適切な避妊方法には以下が含まれます：

    • 文書化された失敗率が年間 1% 未満の子宮内避妊器具。
    • -女性パートナー患者の研究開始前に無菌であり、その女性の唯一の性的パートナーである精管切除されたパートナー。
    • ダブル バリア避妊: 男性用コンドームと閉塞キャップ (ダイヤフラムまたは子宮頸/ボールト キャップ)。
12. 出産の可能性のある女性は、治療開始前の72時間以内に、血清または尿の妊娠検査（最小感度25 IU / Lまたは同等のHCG単位）で陰性でなければなりません。

13. WOCBP で性的に活発な男性は、避妊失敗率が年間 1% 未満の避妊法を使用する必要があります。 ニボルマブを投与され、WOCBP で性的に活発な男性は、治験薬の最終投与後 31 週間は避妊を厳守するように指示されます。 出産の可能性がない女性（すなわち、閉経後または無精子症の男性と同様に外科的に不妊である女性）は、避妊を必要としません. 効果的な避妊には以下が含まれます：

    • 文書化された精管切除と不妊
    • パートナー - 文書化された故障率が年間 1% 未満の子宮内器具
    • ダブル バリア避妊: 男性用コンドームと閉塞キャップ (ダイヤフラムまたは子宮頸/ボールト キャップ)。
14. 患者は、アーカイブ腫瘍材料を収集することに同意する必要があります。 これは、切除されたリンパ節、原発性黒色腫、または転移部位のいずれかからのものである可能性があります。 可能であれば、最近取得した腫瘍標本を提供する必要があります。 アーカイブ腫瘍組織が利用できない場合、被験者は、試験に参加する前に追加の腫瘍組織の取得を許可することに同意する必要があります。
15. 生検コホートに登録された患者は、研究中に連続腫瘍生検を受けることに同意する必要があります。

除外基準:

1. 症候性の大量の脳転移および/または軟髄膜疾患の証拠がある場合、患者は除外されます。 この研究における大量の脳転移は、3つを超える脳転移および/またはいずれかの脳転移が1.5cmを超える寸法であると定義される。 注: 以前の手術または定位放射線治療で適切に治療された、より大きな脳転移 (最大 3 cm) を有する患者は、局所療法から十分に回復している限り、登録が許可されます。
2. -ベースラインで存在する脳転移による神経学的症状（登録前に解消された神経学的症状は許可されます）。
3. ブドウ膜黒色腫の患者は除外されます。
4. CTLA-4阻害剤への以前の曝露（例： イピリムマブ、トレメリムマブ)、PD-1 阻害剤 (例: ニボルマブ、ペムブロリズマブ）、PD-L1阻害剤（例： MEDI-4736)、PD-L2 阻害剤、または T 細胞共刺激または免疫チェックポイント経路を特異的に標的とするその他の抗体または薬剤。
5. -BRAFおよび/またはMEK阻害剤による以前の全身治療
6. -デノスマブによる前治療。
7. -基底細胞または扁平上皮皮膚がん、表在性膀胱がん、または子宮頸部または乳房の上皮内がんなど、明らかに治癒した局所的に治癒可能ながんを除いて、過去2年以内に活動していた以前の悪性腫瘍。
8. -平均余命は6か月以下。
9. -顎の骨壊死/骨髄炎の以前の病歴または現在の証拠。
10. 大規模な口腔外科手術を必要とする活動的な歯または顎の状態。 4 週間以内に抜歯した患者は、十分に治癒したことを確認するために慎重に検査する必要があります。
11. -サイクル1の1日目から2週間以内の手術または放射線療法。 手術または放射線療法による臨床的に関連する後遺症は、サイクル1の1日目より前にグレード1に改善されている必要があります。
12. -進行中または活動中の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。
13. 自己免疫疾患が活動性、既知、または疑われる患者は除外する必要があります。 -白斑、I型真性糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫状態による残存甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない乾癬、または外部トリガーがない場合に再発が予想されない状態がある場合、被験者は登録が許可されています
14. 治験薬投与から 14 日以内に、コルチコステロイド（プレドニゾン換算で 1 日あたり 10 mg を超える）またはその他の免疫抑制薬による全身治療が必要な状態にある場合、患者を除外する必要があります。 吸入または局所ステロイドおよび副腎置換用量 > 10 mg の毎日のプレドニゾン相当量は、アクティブな自己免疫疾患がない場合に許可されます。
15. -ベースラインから28日または5半減期以内の黒色腫に対する治験薬またはその他の全身薬物療法。
16. 妊娠中または授乳中の女性。
17. B型肝炎ウイルス表面抗原（HBV sAg）またはC型肝炎ウイルスリボ核酸（HCV抗体）の陽性検査で急性または慢性感染を示す患者は除外する必要があります。
18. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）または後天性免疫不全症候群（AIDS）の検査結果が陽性であることがわかっている場合は、患者を除外する必要があります。

19. アレルギーと薬の副作用

    1. -薬物成分を研究するためのアレルギーの病歴。
    2. -モノクローナル抗体に対する重度の過敏反応の病歴。
20. 事前に適切に治療され、臨床的に安定していない限り、症候性または差し迫った臍帯圧迫のある患者。
21. アーム B (イピリムマブ + ニボルマブ + デノスマブ) に登録されている場合、感染症に対するワクチンの使用 (例: インフルエンザ、水痘など）研究療法の開始から6週間以内。