Evaluación de denosumab en combinación con inhibidores de puntos de control inmunitarios en pacientes con melanoma irresecable o metastásico (CHARLI)

Criterios de inclusión:

1. Melanoma irresecable o metastásico confirmado histológicamente según el sistema de estadificación AJCC 7.
2. Edad ≥ 18 años
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
4. Paciente dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito.
5. Sin tratamiento previo (sin tratamiento sistémico previo para melanoma no resecable o metastásico). Tenga en cuenta que se permite la terapia adyuvante o neoadyuvante previa para el melanoma (excepto la terapia anti-PD1 y/o anti-CTLA-4) si se completó al menos 6 semanas antes de la asignación y todos los eventos adversos relacionados regresaron al valor inicial o se resolvieron.
6. Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio.
7. Enfermedad medible por CT o MRI según los criterios RECIST 1.1.
8. Los pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas pueden ser considerados para la inscripción. Estos pacientes pueden tener hasta 3 lesiones de ≤ 1,5 cm de diámetro. La metástasis cerebral puede no haber recibido tratamiento local previo o haber recibido previamente tratamiento local (cirugía, radioterapia estereotáctica/radiocirugía pero no radioterapia total del cerebro) y es estable. Asintomáticos por metástasis cerebrales al ingreso al estudio implica que estos pacientes no tienen corticosteroides, antiepilépticos, analgesia o cualquier otro tratamiento para el manejo de los síntomas neurológicos. Se permiten pacientes con síntomas neurológicos completamente resueltos.
9. Al menos 2 semanas desde la finalización de la terapia previa, incluida la cirugía o la radioterapia.

10. Los valores de laboratorio de detección deben cumplir con los siguientes criterios y deben obtenerse dentro de los 14 días anteriores al registro

    • WBC ≥ 2000/μL
    • Neutrófilos ≥ 1500/μL
    • Plaquetas ≥ 100 x103/μL
    • Hemoglobina > 9,0 g/dL
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 40 ml/min (si se usa la fórmula de Cockcroft-Gault a continuación):

    CrCl femenino = (140 - edad en años) x peso en kg x 0,85 72 x creatinina sérica en mg/dL

    Varón CrCl = (140 - edad en años) x peso en kg x 1,00 72 x creatinina sérica en mg/dL

    • AST/ALT ≤ 3 x LSN
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
    • Calcio sérico de calcio ajustado por albúmina ≥ 2,0 mmol/L

11. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben utilizar métodos anticonceptivos apropiados. WOCBP debe utilizar un método adecuado para evitar el embarazo durante 23 semanas (30 días más el tiempo necesario para que nivolumab experimente cinco semividas) después de la última dosis del fármaco en investigación. Los métodos anticonceptivos apropiados incluyen:

    • Dispositivo intrauterino con una tasa de falla documentada de menos del 1% por año.
    • Pareja vasectomizada que es estéril antes del comienzo del tratamiento del estudio de la paciente y es la única pareja sexual de esa mujer.
    • Anticoncepción de doble barrera: preservativo masculino y capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda).
12. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 72 horas previas al inicio del tratamiento.

13. Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1% por año. A los hombres que reciben nivolumab y que son sexualmente activos con un WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 31 semanas después de la última dosis del producto en investigación. Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente, así como los hombres azoospérmicos, no requieren anticoncepción. La anticoncepción eficaz incluye:

    • Vasectomía y esterilidad documentadas
    • En la pareja: dispositivo intrauterino con una tasa de falla documentada de menos del 1% por año
    • Anticoncepción de doble barrera: preservativo masculino y capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda).
14. Los pacientes deben estar de acuerdo en que se recolecte material tumoral de archivo. Esto puede ser de un ganglio linfático resecado, un melanoma primario o un sitio metastásico. Siempre que sea posible, se debe proporcionar la muestra de tumor adquirida más recientemente. Si el tejido tumoral de archivo no está disponible, los sujetos deben dar su consentimiento para permitir la adquisición de tejido tumoral adicional antes de ingresar al ensayo.
15. Los pacientes inscritos en la cohorte de biopsia deben estar de acuerdo en someterse a biopsias tumorales en serie durante el estudio.

Criterio de exclusión:

1. Los pacientes están excluidos si tienen metástasis cerebrales sintomáticas de gran volumen y/o cualquier evidencia de enfermedad leptomeníngea. La metástasis cerebral de gran volumen para este estudio se define como más de 3 metástasis cerebrales y/o cualquiera de las metástasis cerebrales con una dimensión superior a 1,5 cm. Nota: los pacientes con metástasis cerebrales más grandes (hasta 3 cm) que hayan sido tratados adecuadamente con cirugía previa o radiación estereotáctica pueden inscribirse siempre que se hayan recuperado adecuadamente de la terapia local.
2. Síntomas neurológicos de metástasis cerebrales presentes al inicio del estudio (se permiten síntomas neurológicos resueltos antes de la inscripción).
3. Se excluyen los pacientes con melanoma uveal.
4. Exposición previa a un inhibidor de CTLA-4 (p. ipilimumab, tremelimumab), inhibidor de PD-1 (p. nivolumab, pembrolizumab), inhibidor de PD-L1 (p. MEDI-4736), inhibidor de PD-L2 o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a la coestimulación de células T o las vías de puntos de control inmunitarios.
5. Tratamiento sistémico previo con un inhibidor de BRAF y/o MEK
6. Tratamiento previo con denosumab.
7. Neoplasia maligna previa activa en los 2 años anteriores, excepto los cánceres curables localmente que aparentemente se han curado, como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ de cuello uterino o mama.
8. Esperanza de vida de ≤ 6 meses.
9. Antecedentes previos o evidencia actual de osteonecrosis/osteomielitis de la mandíbula.
10. Condición dental o mandibular activa, que requiere cirugía oral mayor. Los pacientes que se han sometido a una extracción dental en menos de 4 semanas deben revisarse cuidadosamente para asegurarse de que hayan cicatrizado bien.
11. Cirugía o radioterapia en menos de 2 semanas del Día 1 del Ciclo 1. Cualquier secuela clínicamente relevante de la cirugía o radioterapia debe haber mejorado a grado 1 antes del Día 1 del Ciclo 1.
12. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
13. Los pacientes deben ser excluidos si tienen una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Los sujetos pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
14. Los pacientes deben ser excluidos si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg de equivalentes de prednisona diarios) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal >10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
15. Cualquier fármaco en investigación u otro tratamiento farmacológico sistémico para el melanoma dentro de los 28 días o 5 semividas desde el inicio.
16. Hembras gestantes o lactantes.
17. Los pacientes deben ser excluidos si dan positivo en la prueba del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (sAg del VHB) o del ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (anticuerpo del VHC), lo que indica una infección aguda o crónica.
18. Los pacientes deben ser excluidos si tienen antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.

19. Alergias y reacciones adversas a medicamentos

    1. Antecedentes de alergia a los componentes del fármaco en estudio.
    2. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal.
20. Pacientes con compresión medular sintomática o inminente, a menos que se hayan tratado adecuadamente de antemano y estén clínicamente estables.
21. Para aquellos que están registrados en el Brazo B (ipilimumab + nivolumab + denosumab), el uso de cualquier vacuna contra enfermedades infecciosas (p. influenza, varicela, etc.) dentro de las 6 semanas posteriores al inicio de la terapia del estudio.