Bewertung von Denosumab in Kombination mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren bei Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Melanom (CHARLI)

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigtes nicht resezierbares oder metastasiertes Melanom gemäß AJCC 7 Staging-System.
2. Alter ≥ 18 Jahre
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
4. Der Patient ist bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
5. Therapienaiv (keine vorherige systemische Therapie bei inoperablem oder metastasiertem Melanom). Beachten Sie, dass eine vorherige adjuvante oder neoadjuvante Melanomtherapie (mit Ausnahme der Anti-PD1- und/oder Anti-CTLA-4-Therapie) zulässig ist, wenn sie mindestens 6 Wochen vor der Zuteilung abgeschlossen wurde und alle damit verbundenen unerwünschten Ereignisse entweder auf den Ausgangswert zurückgekehrt oder abgeklungen sind.
6. Bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Anforderungen der Studie einzuhalten.
7. Messbare Krankheit durch CT oder MRT gemäß RECIST 1.1-Kriterien.
8. Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen können für die Aufnahme in Betracht gezogen werden. Diese Patienten können bis zu 3 Läsionen mit einem Durchmesser von ≤ 1,5 cm aufweisen. Die Hirnmetastasen können für eine lokale Therapie naiv sein oder zuvor eine lokale Therapie (Operation, stereotaktische Strahlentherapie/Radiochirurgie, aber keine Ganzhirnstrahlentherapie) erhalten haben und stabil sein. Asymptomatisch von Hirnmetastasen bei Studieneintritt impliziert, dass diese Patienten kein Kortikosteroid, Antiepileptika, Analgetika oder andere Behandlungen zur Behandlung neurologischer Symptome erhalten. Patienten mit vollständig abgeklungenen neurologischen Symptomen sind zugelassen.
9. Mindestens 2 Wochen seit Abschluss der vorherigen Therapie, einschließlich Operation oder Strahlentherapie.

10. Screening-Laborwerte müssen die folgenden Kriterien erfüllen und sollten innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung abgerufen werden

    • WBC ≥ 2000/μl
    • Neutrophile ≥ 1500/μl
    • Blutplättchen ≥ 100 x 103/μl
    • Hämoglobin > 9,0 g/dl
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (bei Verwendung der nachstehenden Cockcroft-Gault-Formel):

    Weibliche CrCl = (140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 0,85 72 x Serum-Kreatinin in mg/dL

    Männliche CrCl = (140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 1,00 72 x Serum-Kreatinin in mg/dL

    • AST/ALT ≤ 3 x ULN
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL haben können)
    • Serumkalzium von albuminkorrigiertem Kalzium ≥ 2,0 mmol/L

11. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen geeignete Verhütungsmethoden anwenden. WOCBP sollte eine angemessene Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für 23 Wochen (30 Tage plus die Zeit, die Nivolumab benötigt, um fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen) nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zu vermeiden. Geeignete Methoden der Empfängnisverhütung umfassen:

    • Intrauterinpessar mit einer dokumentierten Ausfallrate von weniger als 1 % pro Jahr.
    • Vasektomieter Partner, der vor Beginn der Studienbehandlung der Partnerin unfruchtbar ist und der einzige Sexualpartner dieser Frau ist.
    • Doppelte Barriere-Verhütung: Kondom für den Mann und Verschlusskappe (Diaphragma oder Zervix-/Gewölbekappen).
12. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Behandlung ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) vorliegen.

13. Männer, die mit einem WOCBP sexuell aktiv sind, müssen jede Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr anwenden. Männer, die Nivolumab erhalten und die mit einem WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, sich für einen Zeitraum von 31 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats an die Empfängnisverhütung zu halten. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (d. h. postmenopausale oder chirurgisch sterile sowie azoospermische Männer), benötigen keine Empfängnisverhütung. Zu einer wirksamen Empfängnisverhütung gehören:

    • Dokumentierte Vasektomie und Sterilität
    • Beim Partner - Intrauterinpessar mit einer dokumentierten Ausfallrate von weniger als 1 % pro Jahr
    • Doppelte Barriere-Verhütung: Kondom für den Mann und Verschlusskappe (Diaphragma oder Muttermund-/Gewölbekappen).
14. Patienten müssen der Abholung von archiviertem Tumormaterial zustimmen. Dies kann entweder von einem resezierten Lymphknoten, einem primären Melanom oder einer metastatischen Stelle stammen. Wenn möglich, sollte die zuletzt erworbene Tumorprobe zur Verfügung gestellt werden. Wenn kein archiviertes Tumorgewebe verfügbar ist, müssen die Probanden vor Beginn der Studie der Entnahme von zusätzlichem Tumorgewebe zustimmen.
15. Patienten, die in die Biopsie-Kohorte aufgenommen werden, müssen damit einverstanden sein, während der Studie serielle Tumorbiopsien durchführen zu lassen.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie symptomatische, großvolumige Hirnmetastasen und/oder Hinweise auf eine leptomeningeale Erkrankung haben. Großvolumige Hirnmetastasen sind für diese Studie definiert als mehr als 3 Hirnmetastasen und/oder Hirnmetastasen mit einer Größe von mehr als 1,5 cm. Hinweis: Patienten mit größeren Hirnmetastasen (bis zu 3 cm), die durch eine vorherige Operation oder stereotaktische Bestrahlung angemessen behandelt wurden, dürfen aufgenommen werden, solange sie sich ausreichend von der lokalen Therapie erholt haben.
2. Neurologische Symptome von Hirnmetastasen, die zu Studienbeginn vorhanden waren (behobene neurologische Symptome vor der Einschreibung sind zulässig).
3. Patienten mit Aderhautmelanom sind ausgeschlossen.
4. Vorheriger Kontakt mit einem CTLA-4-Hemmer (z. Ipilimumab, Tremelimumab), PD-1-Hemmer (z. Nivolumab, Pembrolizumab), PD-L1-Hemmer (z. MEDI-4736), PD-L2-Inhibitor oder andere Antikörper oder Medikamente, die speziell auf T-Zell-Kostimulation oder Immun-Checkpoint-Signalwege abzielen.
5. Vorherige systemische Behandlung mit einem BRAF- und/oder MEK-Inhibitor
6. Vorbehandlung mit Denosumab.
7. Frühere Malignität, die innerhalb der letzten 2 Jahre aktiv war, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die scheinbar geheilt wurden, wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust.
8. Lebenserwartung ≤ 6 Monate.
9. Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf Osteonekrose/Osteomyelitis des Kiefers.
10. Aktiver Zahn- oder Kieferzustand, der eine größere orale Operation erfordert. Patienten, die sich in weniger als 4 Wochen einer Zahnextraktion unterzogen haben, sollten sorgfältig überprüft werden, um sicherzustellen, dass sie gut geheilt sind.
11. Operation oder Strahlentherapie innerhalb von weniger als 2 Wochen nach Zyklus 1 Tag 1. Alle klinisch relevanten Folgen der Operation oder Strahlentherapie müssen sich vor Zyklus 1 Tag 1 auf Grad 1 gebessert haben.
12. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
13. Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie eine aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung haben. Probanden dürfen sich anmelden, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser nicht zu erwarten ist
14. Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie eine Erkrankung haben, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
15. Jedes Prüfmedikament oder andere systemische medikamentöse Therapie des Melanoms innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten ab Studienbeginn.
16. Schwangere oder stillende Frauen.
17. Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie positiv auf das Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-Antikörper) getestet wurden, was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist.
18. Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie bekanntermaßen positiv auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder ein bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS) getestet wurden.

19. Allergien und Nebenwirkungen

    1. Vorgeschichte einer Allergie gegen Arzneimittelbestandteile.
    2. Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper.
20. Patienten mit symptomatischer oder drohender Nabelschnurkompression, sofern sie nicht zuvor angemessen behandelt wurden und klinisch stabil sind.
21. Für diejenigen, die in Arm B (Ipilimumab + Nivolumab + Denosumab) registriert sind, ist die Verwendung von Impfstoffen gegen Infektionskrankheiten (z. Influenza, Windpocken usw.) innerhalb von 6 Wochen nach Beginn der Studientherapie.