Evaluering af Denosumab i kombination med immun checkpoint-hæmmere hos patienter med uoperabelt eller metastatisk melanom (CHARLI)

Inklusionskriterier:

1. Histologisk bekræftet inoperabelt eller metastatisk melanom i henhold til AJCC 7 stadiesystem.
2. Alder ≥ 18 år
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
4. Patienten er villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke.
5. Behandlingsnaiv (ingen forudgående systemisk behandling for inoperabelt eller metastatisk melanom). Bemærk, at tidligere adjuverende eller neoadjuverende melanomterapi (undtagen anti-PD1- og/eller anti-CTLA-4-behandling) er tilladt, hvis den blev afsluttet mindst 6 uger før tildeling, og alle relaterede bivirkninger enten er vendt tilbage til baseline eller forsvundet.
6. Villig og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre krav i undersøgelsen.
7. Målbar sygdom ved CT eller MR i henhold til RECIST 1.1-kriterier.
8. Patienter med asymptomatisk hjernemetastaser kan overvejes til optagelse. Disse patienter kan have op til 3 læsioner, der er ≤ 1,5 cm i diameter. Hjernemetastasen kan være naiv over for lokal terapi eller tidligere have modtaget lokal terapi (kirurgi, stereotaktisk strålebehandling/strålekirurgi men ikke helhjernestrålebehandling) og er stabil. Asymptomatisk fra hjernemetastaser ved start af undersøgelsen indebærer, at disse patienter er uden kortikosteroid, antiepileptika, analgesi eller anden behandling til behandling af neurologiske symptomer. Patienter med fuldstændigt løste neurologiske symptomer er tilladt.
9. Mindst 2 uger efter afslutning af tidligere behandling, inklusive kirurgi eller strålebehandling.

10. Screeninglaboratorieværdier skal opfylde følgende kriterier og skal indhentes inden for 14 dage før registrering

    • WBC ≥ 2000/μL
    • Neutrofiler ≥ 1500/μL
    • Blodplader ≥ 100 x103/μL
    • Hæmoglobin > 9,0 g/dL
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (hvis du bruger Cockcroft-Gault-formlen nedenfor):

    Kvinde CrCl = (140 - alder i år) x vægt i kg x 0,85 72 x serumkreatinin i mg/dL

    Han CrCl = (140 - alder i år) x vægt i kg x 1,00 72 x serumkreatinin i mg/dL

    • AST/ALT ≤ 3 x ULN
    • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (undtagen forsøgspersoner med Gilbert syndrom, som kan have total bilirubin < 3,0 mg/dL)
    • Serumcalcium af albumin-justeret calcium ≥ 2,0 mmol/L

11. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal anvende passende præventionsmetode(r). WOCBP bør anvende en passende metode til at undgå graviditet i 23 uger (30 dage plus den tid, det tager for nivolumab at gennemgå fem halveringstider) efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet. Passende præventionsmetoder omfatter:

    • Intrauterin enhed med en dokumenteret fejlrate på mindre end 1 % om året.
    • Vasektomiseret partner, som er steril før den kvindelige partnerpatients påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen og er den eneste seksuelle partner for denne kvinde.
    • Dobbeltbarriere prævention: mandligt kondom og okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælving).
12. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder HCG) inden for 72 timer før påbegyndelse af behandlingen.

13. Mænd, der er seksuelt aktive med en WOCBP, skal bruge enhver præventionsmetode med en fejlrate på mindre end 1 % om året. Mænd, der får nivolumab, og som er seksuelt aktive med en WOCBP, vil blive instrueret i at følge prævention i en periode på 31 uger efter den sidste dosis af forsøgsproduktet. Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile samt azoospermiske mænd, behøver ikke prævention. Effektiv prævention omfatter:

    • Dokumenteret vasektomi og sterilitet
    • Hos partneren - intrauterin enhed med en dokumenteret fejlrate på mindre end 1% om året
    • Dobbelt barriere prævention: mandligt kondom og okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter).
14. Patienter skal indvillige i at få indsamlet tumormateriale i arkivet. Dette kan enten være fra en resekeret lymfeknude, primært melanom eller metastatisk sted. Hvor det er muligt, skal den senest erhvervede tumorprøve leveres. Hvis arkivtumorvæv ikke er tilgængeligt, skal forsøgspersonerne give samtykke til at tillade erhvervelse af yderligere tumorvæv før indtræden i forsøget.
15. Patienter, der er tilmeldt biopsi-kohorten, skal være indforståede med at få serielle tumorbiopsier under undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter udelukkes, hvis de har symptomatiske, store hjernemetastaser og/eller tegn på leptomeningeal sygdom. Store volumen hjernemetastaser for denne undersøgelse er defineret som mere end 3 hjernemetastaser og/eller en hvilken som helst af hjernemetastaserne er større end 1,5 cm i dimension. Bemærk: Patienter med større hjernemetastaser (op til 3 cm), der er blevet tilstrækkeligt behandlet med forudgående kirurgi eller stereotaktisk stråling, har tilladelse til at blive indskrevet, så længe de er tilstrækkeligt restitueret efter den lokale terapi.
2. Neurologiske symptomer fra hjernemetastaser tilstede ved baseline (forløste neurologiske symptomer, før tilmelding, er tilladt).
3. Patienter med uvealt melanom er udelukket.
4. Forudgående eksponering for en CTLA-4-hæmmer (f.eks. ipilimumab, tremelimumab), PD-1-hæmmer (f.eks. nivolumab, pembrolizumab), PD-L1-hæmmer (f.eks. MEDI-4736), PD-L2-hæmmer eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt er målrettet mod T-celle-co-stimulering eller immuncheckpoint-veje.
5. Forudgående systemisk behandling med en BRAF- og/eller MEK-hæmmer
6. Tidligere behandling med denosumab.
7. Tidligere malignitet aktiv inden for de foregående 2 år med undtagelse af lokalt helbredelige kræftformer, der tilsyneladende er blevet helbredt, såsom basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i livmoderhalsen eller brystet.
8. Forventet levetid på ≤ 6 måneder.
9. Tidligere historie eller aktuelle tegn på osteonekrose/osteomyelitis i kæben.
10. Aktiv tand- eller kæbetilstand, som kræver større mundkirurgi. Patienter, der har gennemgået en tandudtrækning på mindre end 4 uger, bør gennemgås omhyggeligt for at sikre, at de er helet godt.
11. Kirurgi eller strålebehandling inden for mindre end 2 uger efter cyklus 1 dag 1. Alle klinisk relevante følgesygdomme fra operationen eller strålebehandlingen skal være forbedret til grad 1 før cyklus 1 dag 1.
12. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
13. Patienter bør udelukkes, hvis de har en aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Forsøgspersoner har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de har vitiligo, type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig uden en ekstern trigger
14. Patienter bør udelukkes, hvis de har en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg daglige prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter indgivelse af forsøgslægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider og binyrerestatningsdoser >10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
15. Ethvert forsøgslægemiddel eller anden systemisk lægemiddelbehandling for melanom inden for 28 dage eller 5 halveringstider fra baseline.
16. Gravide eller ammende kvinder.
17. Patienter bør udelukkes, hvis de er positive tester for hepatitis B-virusoverfladeantigen (HBV sAg) eller hepatitis C-virus-ribonukleinsyre (HCV-antistof), hvilket indikerer akut eller kronisk infektion.
18. Patienter bør udelukkes, hvis de tidligere har testet positivt for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS).

19. Allergier og bivirkninger

    1. Historie med allergi over for undersøgelse af lægemiddelkomponenter.
    2. Anamnese med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for ethvert monoklonalt antistof.
20. Patienter med symptomatisk eller forestående ledningskompression, medmindre de er behandlet på forhånd og er klinisk stabile.
21. For dem, der er registreret i arm B (ipilimumab + nivolumab + denosumab), kan brugen af ​​vacciner mod infektionssygdomme (f. influenza, skoldkopper osv.) inden for 6 uger efter påbegyndelse af studieterapi.