Evaluatie van Denosumab in combinatie met immuuncontrolepuntremmers bij patiënten met inoperabel of gemetastaseerd melanoom (CHARLI)

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bevestigd inoperabel of gemetastaseerd melanoom volgens AJCC 7 stadiëringssysteem.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.
4. Patiënt bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
5. Behandelingsnaïef (geen eerdere systemische therapie voor inoperabel of gemetastaseerd melanoom). Merk op dat eerdere adjuvante of neoadjuvante melanoomtherapie (behalve anti-PD1- en/of anti-CTLA-4-therapie) is toegestaan ​​als deze ten minste 6 weken voorafgaand aan de toewijzing is voltooid en alle gerelateerde bijwerkingen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde of zijn verdwenen.
6. Bereid en in staat om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelschema, laboratoriumtests en andere vereisten van het onderzoek.
7. Meetbare ziekte door CT of MRI volgens RECIST 1.1-criteria.
8. Patiënten met asymptomatische hersenmetastasen kunnen in aanmerking komen voor inschrijving. Deze patiënten kunnen tot 3 laesies hebben met een diameter van ≤ 1,5 cm. De hersenmetastasen kunnen naïef zijn voor lokale therapie of eerder lokale therapie hebben ondergaan (chirurgie, stereotactische radiotherapie/radiochirurgie maar geen radiotherapie van de gehele hersenen) en stabiel zijn. Asymptomatisch van hersenmetastasen bij aanvang van de studie impliceert dat deze patiënten geen corticosteroïden, anti-epileptica, analgesie of enige andere behandeling voor de behandeling van neurologische symptomen hebben. Patiënten met volledig verdwenen neurologische symptomen zijn toegestaan.
9. Ten minste 2 weken na voltooiing van eerdere therapie, inclusief chirurgie of radiotherapie.

10. Screeningslaboratoriumwaarden moeten voldoen aan de volgende criteria en dienen binnen 14 dagen voorafgaand aan de registratie te zijn verkregen

    • WBC ≥ 2000/μL
    • Neutrofielen ≥ 1500/μL
    • Bloedplaatjes ≥ 100 x103/μL
    • Hemoglobine > 9,0 g/dL
    • Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring (CrCl) ≥ 40 ml/min (bij gebruik van onderstaande Cockcroft-Gault-formule):

    Vrouwelijke CrCl = (140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 0,85 72 x serumcreatinine in mg/dL

    Mannelijke CrCl = (140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 1,00 72 x serumcreatinine in mg/dL

    • ASAT/ALAT ≤ 3 x ULN
    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (behalve proefpersonen met het syndroom van Gilbert, die totaal bilirubine < 3,0 mg/dl kunnen hebben)
    • Serumcalcium of voor albumine gecorrigeerd calcium ≥ 2,0 mmol/L

11. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten geschikte anticonceptiemethode(n) gebruiken. WOCBP moet een adequate methode gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende 23 weken (30 dagen plus de tijd die nodig is om nivolumab vijf halfwaardetijden te laten ondergaan) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Geschikte anticonceptiemethoden omvatten:

    • Spiraaltje met een gedocumenteerd faalpercentage van minder dan 1% per jaar.
    • Een gesteriliseerde partner die onvruchtbaar is voordat de studiebehandeling van de vrouwelijke partnerpatiënt start en de enige seksuele partner is voor die vrouw.
    • Anticonceptie met dubbele barrière: mannencondoom en occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje).
12. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente HCG-eenheden) binnen 72 uur voorafgaand aan de start van de behandeling.

13. Mannen die seksueel actief zijn met een WOCBP moeten elke anticonceptiemethode gebruiken met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar. Mannen die nivolumab krijgen en seksueel actief zijn met een WOCBP krijgen instructies om anticonceptie te gebruiken gedurende een periode van 31 weken na de laatste dosis van het onderzoeksproduct. Vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn (d.w.z. die postmenopauzaal of chirurgisch steriel zijn, evenals azoöspermische mannen, hebben geen anticonceptie nodig. Effectieve anticonceptie omvat:

    • Gedocumenteerde vasectomie en steriliteit
    • In de partner - spiraaltje met een gedocumenteerd faalpercentage van minder dan 1% per jaar
    • Anticonceptie met dubbele barrière: mannencondoom en occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje).
14. Patiënten moeten akkoord gaan met het verzamelen van gearchiveerd tumormateriaal. Dit kan afkomstig zijn van een gereseceerde lymfeklier, een primair melanoom of een metastatische plaats. Waar mogelijk moet het meest recent verkregen tumormonster worden verstrekt. Als er geen gearchiveerd tumorweefsel beschikbaar is, moeten de proefpersonen toestemming geven voor het verkrijgen van extra tumorweefsel voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
15. Patiënten die zijn ingeschreven in het biopsiecohort moeten akkoord gaan met het ondergaan van seriële tumorbiopten tijdens het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten worden uitgesloten als ze symptomatische hersenmetastasen met een groot volume hebben en/of enig bewijs van leptomeningeale ziekte. Hersenmetastasen met een groot volume voor dit onderzoek worden gedefinieerd als meer dan 3 hersenmetastasen en/of een van de hersenmetastasen die groter zijn dan 1,5 cm. Opmerking: patiënten met grotere hersenmetastasen (tot 3 cm) die adequaat zijn behandeld met eerdere chirurgie of stereotactische bestraling mogen worden ingeschreven zolang ze voldoende zijn hersteld van de lokale therapie.
2. Neurologische symptomen van hersenmetastasen aanwezig bij aanvang (verdwenen neurologische symptomen, voorafgaand aan inschrijving, zijn toegestaan).
3. Patiënten met oogmelanoom zijn uitgesloten.
4. Eerdere blootstelling aan een CTLA-4-remmer (bijv. ipilimumab, tremelimumab), PD-1-remmer (bijv. nivolumab, pembrolizumab), PD-L1-remmer (bijv. MEDI-4736), PD-L2-remmer of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of immuuncontrolepunten.
5. Voorafgaande systemische behandeling met een BRAF- en/of MEK-remmer
6. Voorafgaande behandeling met denosumab.
7. Eerdere maligniteit actief in de afgelopen 2 jaar, behalve voor lokaal geneesbare kankers die schijnbaar zijn genezen, zoals basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoma in situ van de baarmoederhals of borst.
8. Levensverwachting van ≤ 6 maanden.
9. Voorgeschiedenis of actueel bewijs van osteonecrose/osteomyelitis van de kaak.
10. Actieve tand- of kaakaandoening, die grote kaakchirurgie vereist. Patiënten die in minder dan 4 weken een tandextractie hebben ondergaan, moeten zorgvuldig worden beoordeeld om er zeker van te zijn dat ze goed genezen zijn.
11. Chirurgie of radiotherapie binnen minder dan 2 weken van Cyclus 1 Dag 1. Alle klinisch relevante gevolgen van de operatie of radiotherapie moeten verbeterd zijn tot graad 1 voorafgaand aan cyclus 1 dag 1.
12. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
13. Patiënten moeten worden uitgesloten als ze een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte hebben. Proefpersonen mogen zich inschrijven als ze vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte hebben die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger
14. Patiënten moeten worden uitgesloten als ze een aandoening hebben die een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (>10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressiva vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of lokale steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg prednison-equivalenten per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
15. Elk onderzoeksgeneesmiddel of andere systemische medicamenteuze behandeling voor melanoom binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden vanaf de basislijn.
16. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
17. Patiënten moeten worden uitgesloten als ze positief worden getest op hepatitis B-virus-oppervlakteantigeen (HBV sAg) of hepatitis C-virusribonucleïnezuur (HCV-antilichaam), wat wijst op een acute of chronische infectie.
18. Patiënten moeten worden uitgesloten als ze in het verleden positief hebben getest op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS).

19. Allergieën en bijwerkingen van geneesmiddelen

    1. Geschiedenis van allergie om medicijncomponenten te bestuderen.
    2. Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam.
20. Patiënten met symptomatische of dreigende compressie van de navelstreng, tenzij vooraf adequaat behandeld en klinisch stabiel.
21. Voor degenen die zijn geregistreerd bij tak B (ipilimumab + nivolumab + denosumab), is het gebruik van vaccins tegen infectieziekten (bijv. griep, waterpokken enz.) binnen 6 weken na aanvang van de studietherapie.