Avaliação de denosumabe em combinação com inibidores de checkpoint imunológico em pacientes com melanoma irressecável ou metastático (CHARLI)

Critério de inclusão:

1. Melanoma irressecável ou metastático confirmado histologicamente de acordo com o sistema de estadiamento AJCC 7.
2. Idade ≥ 18 anos
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
4. Paciente disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito.
5. Naïve ao tratamento (sem terapia sistêmica prévia para melanoma irressecável ou metastático). Observe que a terapia prévia adjuvante ou neoadjuvante para melanoma (exceto terapia anti-PD1 e/ou anti-CTLA-4) é permitida se tiver sido concluída pelo menos 6 semanas antes da alocação e todos os eventos adversos relacionados retornaram à linha de base ou foram resolvidos.
6. Disposto e capaz de cumprir as visitas agendadas, cronograma de tratamento, testes laboratoriais e outros requisitos do estudo.
7. Doença mensurável por TC ou RM de acordo com os critérios RECIST 1.1.
8. Pacientes com metástase cerebral assintomática podem ser considerados para inscrição. Esses pacientes podem ter até 3 lesões com diâmetro ≤ 1,5 cm. A metástase cerebral pode ser virgem de terapia local ou ter recebido terapia local anteriormente (cirurgia, radioterapia estereotáxica/radiocirurgia, mas não radioterapia cerebral total) e está estável. Assintomáticos de metástases cerebrais no início do estudo implica que esses pacientes estão sem corticosteroides, antiepilépticos, analgesia ou qualquer outro tratamento para o controle dos sintomas neurológicos. Pacientes com sintomas neurológicos completamente resolvidos são permitidos.
9. Pelo menos 2 semanas desde a conclusão da terapia anterior, incluindo cirurgia ou radioterapia.

10. Os valores laboratoriais de triagem devem atender aos seguintes critérios e devem ser obtidos até 14 dias antes do registro

    • WBC ≥ 2000/μL
    • Neutrófilos ≥ 1500/μL
    • Plaquetas ≥ 100 x103/μL
    • Hemoglobina > 9,0 g/dL
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (se estiver usando a fórmula de Cockcroft-Gault abaixo):

    CrCl feminino = (140 - idade em anos) x peso em kg x 0,85 72 x creatinina sérica em mg/dL

    CrCl masculino = (140 - idade em anos) x peso em kg x 1,00 72 x creatinina sérica em mg/dL

    • AST/ALT ≤ 3 x LSN
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (exceto indivíduos com síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
    • Cálcio sérico de cálcio ajustado por albumina ≥ 2,0 mmol/L

11. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem usar métodos contraceptivos apropriados. O WOCBP deve usar um método adequado para evitar a gravidez por 23 semanas (30 dias mais o tempo necessário para o nivolumab passar por cinco meias-vidas) após a última dose do medicamento experimental. Métodos apropriados de contracepção incluem:

    • Dispositivo intrauterino com taxa de falha documentada inferior a 1% ao ano.
    • Parceiro vasectomizado que é estéril antes do início do tratamento do estudo da paciente parceira e é o único parceiro sexual dessa mulher.
    • Contracepção de dupla barreira: preservativo masculino e capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical).
12. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no soro ou na urina (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) nas 72 horas anteriores ao início do tratamento.

13. Homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano. Homens recebendo nivolumab e que são sexualmente ativos com um WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 31 semanas após a última dose do produto experimental. As mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis, assim como os homens azoospérmicos, não precisam de contracepção. A contracepção eficaz inclui:

    • Vasectomia e esterilidade documentadas
    • No parceiro - dispositivo intrauterino com taxa de falha documentada inferior a 1% ao ano
    • Contracepção de dupla barreira: preservativo masculino e capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical).
14. Os pacientes devem concordar em ter material tumoral de arquivo coletado. Isso pode ser de um linfonodo ressecado, melanoma primário ou local metastático. Sempre que possível, deve ser fornecida a amostra de tumor adquirida mais recentemente. Se o tecido tumoral de arquivo não estiver disponível, os indivíduos devem consentir em permitir a aquisição de tecido tumoral adicional antes da entrada no estudo.
15. Os pacientes inscritos na coorte de biópsia devem concordar em fazer biópsias de tumores em série durante o estudo.

Critério de exclusão:

1. Os pacientes são excluídos se tiverem metástases cerebrais sintomáticas de grande volume e/ou qualquer evidência de doença leptomeníngea. A metástase cerebral de grande volume para este estudo é definida como mais de 3 metástases cerebrais e/ou qualquer uma das metástases cerebrais com dimensão superior a 1,5 cm. Observação: pacientes com metástases cerebrais maiores (até 3 cm) que foram adequadamente tratados com cirurgia prévia ou radiação estereotáxica podem ser inscritos, desde que tenham se recuperado adequadamente da terapia local.
2. Sintomas neurológicos de metástases cerebrais presentes no início do estudo (sintomas neurológicos resolvidos, antes da inscrição, são permitidos).
3. Pacientes com melanoma uveal são excluídos.
4. Exposição prévia a um inibidor de CTLA-4 (por exemplo, ipilimumabe, tremelimumabe), inibidor de PD-1 (por exemplo, nivolumabe, pembrolizumabe), inibidor de PD-L1 (por exemplo, MEDI-4736), inibidor de PD-L2 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de controle imunológico.
5. Tratamento sistêmico prévio com um inibidor de BRAF e/ou MEK
6. Tratamento prévio com denosumabe.
7. Malignidade anterior ativa nos últimos 2 anos, exceto para cânceres localmente curáveis ​​que aparentemente foram curados, como câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer superficial de bexiga ou carcinoma in situ do colo do útero ou da mama.
8. Expectativa de vida ≤ 6 meses.
9. História prévia ou evidência atual de osteonecrose/osteomielite da mandíbula.
10. Condição dentária ou maxilar ativa, que requer cirurgia oral de grande porte. Os pacientes que foram submetidos a uma extração dentária em menos de 4 semanas devem ser revisados ​​cuidadosamente para garantir que cicatrizaram bem.
11. Cirurgia ou radioterapia em menos de 2 semanas do Ciclo 1 Dia 1. Qualquer sequela clinicamente relevante da cirurgia ou radioterapia deve ter melhorado para grau 1 antes do Dia 1 do Ciclo 1.
12. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
13. Os pacientes devem ser excluídos se tiverem uma doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Os indivíduos podem se inscrever se tiverem vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que exija apenas reposição hormonal, psoríase que não exija tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo
14. Os pacientes devem ser excluídos se tiverem uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteroides (>10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de reposição adrenal >10 mg diários de equivalentes de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
15. Qualquer medicamento experimental ou outra terapia medicamentosa sistêmica para melanoma dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas a partir da linha de base.
16. Mulheres grávidas ou amamentando.
17. Os pacientes devem ser excluídos se apresentarem teste positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV sAg) ou ácido ribonucléico do vírus da hepatite C (anticorpo HCV) indicando infecção aguda ou crônica.
18. Os pacientes devem ser excluídos se tiverem histórico conhecido de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).

19. Alergias e reações adversas a medicamentos

    1. Histórico de alergia aos componentes do medicamento em estudo.
    2. História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal.
20. Pacientes com compressão medular sintomática ou iminente, a menos que sejam adequadamente tratados previamente e clinicamente estáveis.
21. Para os inscritos no Braço B (ipilimumabe + nivolumabe + denosumabe), o uso de qualquer vacina contra doenças infecciosas (por exemplo, gripe, varicela, etc.) dentro de 6 semanas após o início da terapia do estudo.