절제불가능 또는 전이성 흑색종 환자에서 면역 체크포인트 억제제와 병용한 데노수맙의 평가 (CHARLI)

포함 기준:

1. AJCC 7 병기결정 시스템에 따라 조직학적으로 확인된 절제 불가능 또는 전이성 흑색종.
2. 연령 ≥ 18세
3. ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태 0 또는 1.
4. 서면 동의서를 제공할 의향과 능력이 있는 환자.
5. 치료 경험 없음(절제 불가능 또는 전이성 흑색종에 대한 사전 전신 요법 없음). 이전 보조 또는 신보조 흑색종 요법(항 PD1 및/또는 항 CTLA-4 요법 제외)은 할당 전 최소 6주 전에 완료되었고 모든 관련 부작용이 기준선으로 돌아왔거나 해결된 경우 허용됩니다.
6. 예정된 방문, 치료 일정, 실험실 테스트 및 연구의 기타 요구 사항을 준수할 의지와 능력.
7. RECIST 1.1 기준에 따라 CT 또는 MRI로 측정 가능한 질병.
8. 무증상 뇌전이 환자는 등록을 고려할 수 있습니다. 이 환자들은 직경이 1.5cm 이하인 최대 3개의 병변을 가질 수 있습니다. 뇌 전이는 국소 요법에 순진하지 않거나 이전에 국소 요법(수술, 정위 방사선 요법/방사선 수술이지만 전체 뇌 방사선 요법은 아님)을 받았고 안정적일 수 있습니다. 연구 시작 시 뇌 전이로부터 무증상이라는 것은 이 환자들이 코르티코스테로이드, 항간질제, 진통제 또는 신경학적 증상 관리를 위한 다른 치료법이 없음을 의미합니다. 신경학적 증상이 완전히 해소된 환자는 허용됩니다.
9. 수술 또는 방사선 요법을 포함한 이전 치료 완료 후 최소 2주.

10. 스크리닝 실험실 값은 다음 기준을 충족해야 하며 등록 전 14일 이내에 획득해야 합니다.

    • 백혈구 ≥ 2000/μL
    • 호중구 ≥ 1500/μL
    • 혈소판 ≥ 100 x103/μL
    • 헤모글로빈 > 9.0g/dL
    • 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 x ULN 또는 크레아티닌 청소율(CrCl) ≥ 40mL/분(아래 Cockcroft-Gault 공식을 사용하는 경우):

    여성 CrCl = (140 - 나이) x 체중(kg) x 0.85 72 x 혈청 크레아티닌(mg/dL)

    남성 CrCl = (140 - 나이) x 체중(kg) x 1.00 72 x 혈청 크레아티닌(mg/dL)

    • AST/ALT ≤ 3 x ULN
    • 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN(총 빌리루빈 < 3.0 mg/dL을 가질 수 있는 길버트 증후군 대상자는 제외)
    • 알부민 조정 칼슘의 혈청 칼슘 ≥ 2.0mmol/L

11. 가임 여성(WOCBP)은 적절한 피임 방법을 사용해야 합니다. WOCBP는 시험용 약물의 마지막 투여 후 23주(30일 + 니볼루맙이 5개의 반감기를 거치는 데 필요한 시간) 동안 임신을 피하기 위해 적절한 방법을 사용해야 합니다. 적절한 피임 방법은 다음과 같습니다.

    • 연간 1% 미만의 문서화된 실패율을 가진 자궁 내 장치.
    • 여성 파트너 환자가 연구 치료를 시작하기 전에 불임이고 해당 여성의 유일한 성적 파트너인 정관절제된 파트너.
    • 이중 장벽 피임법: 남성용 콘돔 및 폐쇄 캡(격막 또는 자궁경부/볼트 캡).
12. 가임 여성은 치료 시작 전 72시간 이내에 혈청 또는 소변 임신 검사(최소 민감도 25 IU/L 또는 이에 상응하는 HCG 단위)가 음성이어야 합니다.

13. WOCBP와 성적으로 활발한 남성은 실패율이 연간 1% 미만인 모든 피임 방법을 사용해야 합니다. 니볼루맙을 투여받고 WOCBP와 성적으로 활발한 남성은 연구 제품의 마지막 투여 후 31주 동안 피임을 준수하도록 지시받을 것입니다. 가임기 여성이 아닌 여성(즉, 폐경 후이거나 외과적으로 불임인 여성과 무정자 남성은 피임이 필요하지 않습니다. 효과적인 피임에는 다음이 포함됩니다.

    • 문서화 된 정관 수술 및 불임
    • 파트너 - 매년 1% 미만의 실패율로 기록된 자궁 내 장치
    • 이중 장벽 피임법: 남성용 콘돔 및 폐쇄 캡(격막 또는 자궁경부/볼트 캡).
14. 환자는 보관 종양 물질 수집에 동의해야 합니다. 이것은 절제된 림프절, 원발성 흑색종 또는 전이 부위에서 유래할 수 있습니다. 가능한 경우 가장 최근에 획득한 종양 표본을 제공해야 합니다. 보관용 종양 조직을 사용할 수 없는 경우 피험자는 시험 등록 전에 추가 종양 조직 획득을 허용하는 데 동의해야 합니다.
15. 생검 코호트에 등록된 환자는 연구 중에 연속적인 종양 생검을 받는 데 동의해야 합니다.

제외 기준:

1. 증상이 있는 대량 뇌 전이 및/또는 연수막 질환의 증거가 있는 환자는 제외됩니다. 이 연구를 위한 대량 뇌 전이는 3개 이상의 뇌 전이 및/또는 크기가 1.5 cm보다 큰 뇌 전이로 정의됩니다. 참고: 이전 수술 또는 정위 방사선으로 적절하게 치료받은 더 큰 뇌 전이(최대 3cm) 환자는 국소 요법에서 적절하게 회복되는 한 등록이 허용됩니다.
2. 기준선에 존재하는 뇌 전이로 인한 신경학적 증상(등록 전에 해결된 신경학적 증상은 허용됨).
3. 포도막 흑색종 환자는 제외됩니다.
4. CTLA-4 억제제(예: ipilimumab, tremelimumab), PD-1 억제제(예: 니볼루맙, 펨브롤리주맙), PD-L1 억제제(예: MEDI-4736), PD-L2 억제제 또는 T 세포 공동 자극 또는 면역 체크포인트 경로를 특이적으로 표적으로 하는 기타 항체 또는 약물.
5. BRAF 및/또는 MEK 억제제를 사용한 사전 전신 치료
6. 데노수맙으로 사전 치료.
7. 기저 또는 편평 세포 피부암, 표재성 방광암 또는 자궁경부 또는 유방의 상피내암종과 같이 명백하게 치료된 국소 치료 가능한 암을 제외하고 지난 2년 이내에 활성화된 이전 악성 종양.
8. 기대 수명 ≤ 6개월.
9. 턱의 골괴사증/골수염의 이전 병력 또는 현재 증거.
10. 주요 구강 수술이 필요한 활성 치과 또는 턱 상태. 4주 이내에 발치한 환자는 잘 치유되었는지 주의 깊게 검토해야 합니다.
11. 1주기 1일 2주 이내의 수술 또는 방사선 요법. 수술 또는 방사선 요법으로 인한 임상적으로 관련된 모든 후유증은 1주기 1일 전에 1등급으로 개선되어야 합니다.
12. 진행 중이거나 활성 감염, 증상이 있는 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질병.
13. 활동성, 알려지거나 의심되는 자가면역 질환이 있는 환자는 제외되어야 합니다. 대상자는 백반증, 제1형 진성 당뇨병, 호르몬 대체만 필요한 자가면역 상태로 인한 잔류 갑상선 기능 저하증, 전신 치료가 필요하지 않은 건선 또는 외부 트리거 없이 재발할 것으로 예상되지 않는 상태인 경우 등록이 허용됩니다.
14. 환자가 연구 약물 투여 14일 이내에 코르티코스테로이드(>10 mg 일일 프레드니손 등가물) 또는 기타 면역억제 약물을 사용한 전신 치료를 필요로 하는 상태인 경우 제외되어야 합니다. 흡입 또는 국소 스테로이드 및 부신 대체 용량 >10 mg 매일 프레드니손 등가물은 활동성 자가면역 질환이 없는 경우 허용됩니다.
15. 기준선으로부터 28일 또는 5 반감기 이내에 흑색종에 대한 모든 연구 약물 또는 기타 전신 약물 요법.
16. 임신 또는 모유 수유 여성.
17. 환자가 급성 또는 만성 감염을 나타내는 B형 간염 바이러스 표면 항원(HBV sAg) 또는 C형 간염 바이러스 리보핵산(HCV 항체)에 대한 양성 검사인 경우 제외되어야 합니다.
18. 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 알려진 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)에 대해 양성 반응을 보인 병력이 있는 환자는 제외되어야 합니다.

19. 알레르기 및 약물 부작용

    1. 연구 약물 성분에 대한 알레르기의 병력.
    2. 단클론 항체에 대한 중증 과민 반응의 병력.
20. 사전에 적절하게 치료를 받고 임상적으로 안정적이지 않은 경우 증상이 있거나 압박이 임박한 환자.
21. Arm B(ipilimumab + nivolumab + denosumab)에 등록된 사람의 경우 감염성 질병에 대한 백신 사용(예: 인플루엔자, 수두 등) 연구 요법 시작 6주 이내.