Denosumabin arviointi yhdessä immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjien kanssa potilailla, joilla on ei-leikkauskelvoton tai metastaattinen melanooma (CHARLI)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Histologisesti vahvistettu ei-leikkauskelvoton tai metastaattinen melanooma AJCC 7 -vaihejärjestelmän mukaisesti.
2. Ikä ≥ 18 vuotta
3. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1.
4. Potilas, joka haluaa ja pystyy antamaan kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen.
5. Ei ole aiemmin hoidettu (ei aikaisempaa systeemistä hoitoa ei-leikkauskelvolliseen tai metastaattiseen melanoomaan). Huomaa, että aiempi adjuvantti- tai neoadjuvanttimelanoomahoito (lukuun ottamatta anti-PD1- ja/tai anti-CTLA-4-hoitoa) on sallittu, jos se on saatu päätökseen vähintään 6 viikkoa ennen allokointia ja kaikki siihen liittyvät haittatapahtumat ovat joko palanneet lähtötasolle tai hävinneet.
6. Haluaa ja pystyä noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitoaikataulua, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimuksen vaatimuksia.
7. Mitattavissa oleva sairaus TT:llä tai MRI:llä RECIST 1.1 -kriteerin mukaan.
8. Potilaiden, joilla on oireettomia aivometastaaseja, ottamista voidaan harkita. Näillä potilailla voi olla jopa kolme vauriota, joiden halkaisija on ≤ 1,5 cm. Aivometastaasi voi olla naiivi paikallishoitoon tai se voi olla aiemmin saanut paikallista hoitoa (leikkaus, stereotaktinen sädehoito/sädekirurgia, mutta ei kokoaivojen sädehoitoa) ja ne ovat stabiileja. Oireeton aivometastaaseista tutkimukseen tullessa tarkoittaa, että näillä potilailla ei ole kortikosteroideja, epilepsialääkkeitä, analgesiaa tai muita neurologisten oireiden hoitoon tarkoitettuja hoitoja. Potilaat, joiden neurologiset oireet ovat täysin hävinneet, ovat sallittuja.
9. Vähintään 2 viikkoa aiemman hoidon päättymisestä, mukaan lukien leikkaus tai sädehoito.

10. Seulontalaboratorioarvojen on täytettävä seuraavat kriteerit, ja ne tulee saada 14 päivän kuluessa ennen rekisteröintiä

    • WBC ≥ 2000/μL
    • Neutrofiilit ≥ 1500/μl
    • Verihiutaleet ≥ 100 x 103/μl
    • Hemoglobiini > 9,0 g/dl
    • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 40 ml/min (jos käytetään alla olevaa Cockcroft-Gault-kaavaa):

    Naisen CrCl = (140 - ikä vuosina) x paino kg x 0,85 72 x seerumin kreatiniini mg/dl

    Miesten CrCl = (140 - ikä vuosina) x paino kg x 1,00 72 x seerumin kreatiniini mg/dl

    • AST/ALT ≤ 3 x ULN
    • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN (paitsi Gilbertin oireyhtymäpotilaat, joilla kokonaisbilirubiini voi olla < 3,0 mg/dl)
    • Seerumin kalsium albumiinilla säädetystä kalsiumista ≥ 2,0 mmol/L

11. Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on käytettävä asianmukaisia ​​ehkäisymenetelmiä. WOCBP:n tulee käyttää asianmukaista menetelmää raskauden välttämiseksi 23 viikon ajan (30 päivää plus aika, joka tarvitaan nivolumabin viiden puoliintumisajan saavuttamiseen) viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Sopivia ehkäisymenetelmiä ovat mm.

    • Kohdunsisäinen laite, jonka dokumentoitu vikaprosentti on alle 1 % vuodessa.
    • Vasektomoitu kumppani, joka on steriili ennen naiskumppanipotilaan tutkimushoidon aloittamista ja on tämän naisen ainoa seksikumppani.
    • Kaksoisesteehkäisy: miesten kondomi ja okklusiivinen korkki (kalvo- tai kohdunkaulan/holvikorkki).
12. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/L tai vastaava HCG-yksikkö) 72 tunnin sisällä ennen hoidon aloittamista.

13. Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on käytettävä mitä tahansa ehkäisymenetelmää, jonka epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa. Nivolumabia saavia miehiä, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, neuvotaan noudattamaan ehkäisyä 31 viikon ajan viimeisen tutkimustuotteen annoksen jälkeen. Naiset, jotka eivät ole hedelmällisessä iässä (eli postmenopausaalisilla tai kirurgisesti steriileillä sekä atsoospermisillä miehillä), eivät tarvitse ehkäisyä. Tehokas ehkäisy sisältää:

    • Dokumentoitu vasektomia ja steriiliys
    • Kumppanissa - kohdunsisäinen laite, jonka dokumentoitu vikaprosentti on alle 1 % vuodessa
    • Kaksoisesteehkäisy: miesten kondomi ja okklusiivinen korkki (kalvo- tai kaula-/holvikorkki).
14. Potilaiden on suostuttava arkistoaineiston keräämiseen. Tämä voi johtua joko leikatusta imusolmukkeesta, primaarisesta melanoomasta tai etäpesäkkeestä. Jos mahdollista, tulee toimittaa viimeisin hankittu kasvainnäyte. Jos arkistoitua kasvainkudosta ei ole saatavilla, koehenkilöiden on hyväksyttävä lisäkasvainkudoksen hankkiminen ennen tutkimukseen tuloa.
15. Biopsiakohorttiin otettujen potilaiden on suostuttava ottamaan sarjakasvainbiopsiat tutkimuksen aikana.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat suljetaan pois, jos heillä on oireellisia, suuria aivometastaaseja ja/tai merkkejä leptomeningeaalisesta taudista. Suuren tilavuuden aivometastaasi tässä tutkimuksessa määritellään yli 3 aivometastaasiksi ja/tai mikä tahansa aivometastaasista, joka on suurempi kuin 1,5 cm. Huomautus: Potilaita, joilla on suurempi aivometastaasi (enintään 3 cm) ja jotka on hoidettu riittävästi aikaisemmalla leikkauksella tai stereotaktisella säteilyllä, voidaan ottaa mukaan niin kauan kuin he ovat toipuneet riittävästi paikallisesta hoidosta.
2. Neurologiset oireet aivometastaaseista, joita esiintyy lähtötilanteessa (ennen ilmoittautumista ratkaistut neurologiset oireet ovat sallittuja).
3. Potilaat, joilla on uveal-melanooma, eivät sisälly tähän.
4. Aiempi altistus CTLA-4-estäjälle (esim. ipilimumabi, tremelimumabi), PD-1:n estäjä (esim. nivolumabi, pembrolitsumabi), PD-L1-estäjä (esim. MEDI-4736), PD-L2-inhibiittori tai mikä tahansa muu vasta-aine tai lääke, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai immuunitarkistuspistereitteihin.
5. Aikaisempi systeeminen hoito BRAF- ja/tai MEK-estäjillä
6. Aiempi hoito denosumabilla.
7. Aiempi maligniteetti, joka on ollut aktiivinen viimeisen 2 vuoden aikana, paitsi paikallisesti parannettavissa olevat syövät, jotka ovat ilmeisesti parantuneet, kuten tyvi- tai levyepiteelisyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä tai kohdunkaulan tai rintasyöpä in situ.
8. Elinajanodote ≤ 6 kuukautta.
9. Leuan osteonekroosin/osteomyeliitin aiempi historia tai nykyiset todisteet.
10. Aktiivinen hampaiden tai leuan tila, joka vaatii suurta suukirurgiaa. Potilaat, joille on tehty hammaspoisto alle 4 viikossa, tulee tarkistaa huolellisesti, jotta he ovat parantuneet hyvin.
11. Leikkaus tai sädehoito alle 2 viikon sisällä syklistä 1 Päivä 1. Kaikkien leikkauksen tai sädehoidon kliinisesti merkittävien seurausten on oltava parantuneet tasolle 1 ennen syklin 1 päivää 1.
12. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
13. Potilaat tulee sulkea pois, jos heillä on aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus. Koehenkilöt voivat ilmoittautua, jos heillä on vitiligo, tyypin I diabetes, autoimmuunisairaudesta johtuva jäännös kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa, tai sairaudet, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta
14. Potilaat tulee sulkea pois, jos heillä on tila, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg prednisonia vuorokaudessa) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaavat annokset > 10 mg prednisonia vuorokaudessa ovat sallittuja aktiivisen autoimmuunisairauden puuttuessa.
15. Mikä tahansa tutkimuslääke tai muu systeeminen lääkehoito melanooman hoitoon 28 päivän tai 5 puoliintumisajan sisällä lähtötasosta.
16. Raskaana olevat tai imettävät naiset.
17. Potilaat tulee sulkea pois, jos he ovat positiivisia hepatiitti B -viruksen pinta-antigeenin (HBV sAg) tai hepatiitti C -viruksen ribonukleiinihapon (HCV-vasta-aineen) suhteen, mikä viittaa akuuttiin tai krooniseen infektioon.
18. Potilaat tulee sulkea pois, jos heillä on tiedossa ollut positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) varalta.

19. Allergiat ja lääkkeiden haittavaikutukset

    1. Allergia tutkimuslääkkeiden komponenteille.
    2. Aiempi vakava yliherkkyysreaktio mille tahansa monoklonaaliselle vasta-aineelle.
20. Potilaat, joilla on oireinen tai uhkaava napanuoran puristus, ellei niitä ole hoidettu asianmukaisesti etukäteen ja ellei se ole kliinisesti vakaa.
21. Ryhmään B (ipilimumabi + nivolumabi + denosumabi) rekisteröityneille tartuntatauteja vastaan ​​tarkoitettujen rokotteiden käyttö (esim. influenssa, vesirokko jne.) 6 viikon kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta.