Évaluation du dénosumab en association avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire chez les patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique (CHARLI)

Critère d'intégration:

1. Mélanome non résécable ou métastatique confirmé histologiquement selon le système de stadification AJCC 7.
2. Âge ≥ 18 ans
3. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
4. Patient désireux et capable de fournir un consentement éclairé écrit.
5. Naïf de traitement (aucun traitement systémique antérieur pour le mélanome non résécable ou métastatique). Notez qu'un traitement antérieur adjuvant ou néoadjuvant du mélanome (à l'exception du traitement anti-PD1 et/ou anti-CTLA-4) est autorisé s'il a été terminé au moins 6 semaines avant l'attribution et si tous les événements indésirables associés sont soit revenus à la valeur initiale, soit résolus.
6. Volonté et capable de se conformer aux visites prévues, au calendrier de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres exigences de l'étude.
7. Maladie mesurable par CT ou IRM selon les critères RECIST 1.1.
8. Les patients présentant des métastases cérébrales asymptomatiques peuvent être considérés pour l'inscription. Ces patients peuvent avoir jusqu'à 3 lésions de ≤ 1,5 cm de diamètre. Les métastases cérébrales peuvent être naïves de traitement local ou avoir déjà reçu un traitement local (chirurgie, radiothérapie stéréotaxique/radiochirurgie mais pas de radiothérapie du cerveau entier) et sont stables. L'absence de symptômes de métastases cérébrales à l'entrée dans l'étude implique que ces patients sont sans corticoïdes, antiépileptiques, analgésiques ou tout autre traitement pour la prise en charge des symptômes neurologiques. Les patients présentant des symptômes neurologiques complètement résolus sont autorisés.
9. Au moins 2 semaines depuis la fin d'un traitement antérieur, y compris la chirurgie ou la radiothérapie.

10. Les valeurs de laboratoire de dépistage doivent répondre aux critères suivants et doivent être obtenues dans les 14 jours précédant l'enregistrement

    • GB ≥ 2000/μL
    • Neutrophiles ≥ 1500/μL
    • Plaquettes ≥ 100 x103/μL
    • Hémoglobine > 9,0 g/dL
    • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 40 mL/min (si vous utilisez la formule Cockcroft-Gault ci-dessous) :

    ClCr femme = (140 - âge en années) x poids en kg x 0,85 72 x créatinine sérique en mg/dL

    Homme CrCl = (140 - âge en années) x poids en kg x 1,00 72 x créatinine sérique en mg/dL

    • AST/ALT ≤ 3 x LSN
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL)
    • Calcium sérique de calcium ajusté à l'albumine ≥ 2,0 mmol/L

11. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent utiliser une ou plusieurs méthodes de contraception appropriées. Le WOCBP doit utiliser une méthode adéquate pour éviter une grossesse pendant 23 semaines (30 jours plus le temps nécessaire pour que le nivolumab subisse cinq demi-vies) après la dernière dose du médicament expérimental. Les méthodes de contraception appropriées comprennent :

    • Dispositif intra-utérin avec un taux d'échec documenté inférieur à 1 % par an.
    • Partenaire vasectomisé qui est stérile avant le début du traitement de l'étude de la patiente partenaire et qui est le seul partenaire sexuel de cette femme.
    • Contraception à double barrière : préservatif masculin et cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale).
12. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale 25 UI/L ou unités équivalentes d'HCG) dans les 72 heures précédant le début du traitement.

13. Les hommes sexuellement actifs avec un WOCBP doivent utiliser n'importe quelle méthode contraceptive avec un taux d'échec inférieur à 1% par an. Les hommes recevant du nivolumab et qui sont sexuellement actifs avec un WOCBP seront invités à adhérer à la contraception pendant une période de 31 semaines après la dernière dose du produit expérimental. Les femmes qui ne sont pas en âge de procréer (c'est-à-dire qui sont ménopausées ou chirurgicalement stériles ainsi que les hommes azoospermiques) n'ont pas besoin de contraception. Une contraception efficace comprend :

    • Vasectomie et stérilité documentées
    • Chez le partenaire - dispositif intra-utérin avec un taux d'échec documenté inférieur à 1 % par an
    • Contraception à double barrière : préservatif masculin et cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale).
14. Les patients doivent accepter que le matériel tumoral d'archives soit collecté. Cela peut provenir d'un ganglion lymphatique réséqué, d'un mélanome primaire ou d'un site métastatique. Dans la mesure du possible, l'échantillon de tumeur le plus récemment acquis doit être fourni. Si le tissu tumoral d'archives n'est pas disponible, les sujets doivent consentir à permettre l'acquisition de tissu tumoral supplémentaire avant l'entrée à l'essai.
15. Les patients inscrits dans la cohorte de biopsie doivent être d'accord pour avoir des biopsies tumorales en série pendant l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Les patients sont exclus s'ils présentent des métastases cérébrales symptomatiques de grand volume et/ou tout signe de maladie leptoméningée. Les métastases cérébrales de grand volume pour cette étude sont définies comme plus de 3 métastases cérébrales et/ou l'une des métastases cérébrales ayant une dimension supérieure à 1,5 cm. Remarque : les patients présentant des métastases cérébrales plus importantes (jusqu'à 3 cm) qui ont été correctement traités par une chirurgie antérieure ou une radiothérapie stéréotaxique sont autorisés à être inscrits tant qu'ils se sont suffisamment rétablis de la thérapie locale.
2. Symptômes neurologiques des métastases cérébrales présentes au départ (les symptômes neurologiques résolus, avant l'inscription, sont autorisés).
3. Les patients atteints de mélanome uvéal sont exclus.
4. Exposition antérieure à un inhibiteur de CTLA-4 (par ex. ipilimumab, tremelimumab), inhibiteur de PD-1 (par ex. nivolumab, pembrolizumab), inhibiteur de PD-L1 (par ex. MEDI-4736), inhibiteur de PD-L2, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle immunitaire.
5. Traitement systémique antérieur avec un inhibiteur de BRAF et/ou de MEK
6. Traitement antérieur par dénosumab.
7. Malignité antérieure active au cours des 2 années précédentes, à l'exception des cancers curables localement qui ont été apparemment guéris, tels que le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein.
8. Espérance de vie ≤ 6 mois.
9. Antécédents ou signes actuels d'ostéonécrose/ostéomyélite de la mâchoire.
10. Affection dentaire ou de la mâchoire active, nécessitant une chirurgie buccale majeure. Les patients qui ont subi une extraction dentaire en moins de 4 semaines doivent être examinés attentivement pour s'assurer qu'ils ont bien guéri.
11. Chirurgie ou radiothérapie à moins de 2 semaines du Cycle 1 Jour 1. Toute séquelle cliniquement pertinente de la chirurgie ou de la radiothérapie doit être passée au grade 1 avant le cycle 1 jour 1.
12. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
13. Les patients doivent être exclus s'ils ont une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les sujets sont autorisés à s'inscrire s'ils souffrent de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou de conditions qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe
14. Les patients doivent être exclus s'ils ont une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
15. Tout médicament expérimental ou autre traitement médicamenteux systémique pour le mélanome dans les 28 jours ou 5 demi-vies à partir de la valeur initiale.
16. Femelles gestantes ou allaitantes.
17. Les patients doivent être exclus s'ils sont positifs pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBV sAg) ou l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (anticorps du VHC) indiquant une infection aiguë ou chronique.
18. Les patients doivent être exclus s'ils ont des antécédents connus de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou un syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.

19. Allergies et effets indésirables des médicaments

    1. Antécédents d'allergie aux composants du médicament à l'étude.
    2. Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal.
20. Patients présentant une compression du cordon symptomatique ou imminente, sauf traitement préalable approprié et cliniquement stable.
21. Pour ceux qui sont enregistrés dans le bras B (ipilimumab + nivolumab + denosumab), l'utilisation de tout vaccin contre les maladies infectieuses (par ex. grippe, varicelle, etc.) dans les 6 semaines suivant le début du traitement à l'étude.