Utvärdering av Denosumab i kombination med immunkontrollpunktshämmare hos patienter med inoperabelt eller metastaserande melanom (CHARLI)

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt bekräftat ooperbart eller metastaserande melanom enligt AJCC 7 stadiesystem.
2. Ålder ≥ 18 år
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1.
4. Patienten vill och kan ge skriftligt informerat samtycke.
5. Behandlingsnaiv (ingen tidigare systemisk terapi för inoperabelt eller metastaserande melanom). Observera att tidigare adjuvant eller neoadjuvant melanomterapi (förutom anti-PD1- och/eller anti-CTLA-4-terapi) är tillåten om den avslutades minst 6 veckor före tilldelning och alla relaterade biverkningar antingen har återgått till baslinjen eller försvunnit.
6. Villig och kan följa schemalagda besök, behandlingsschema, laboratorietester och andra krav i studien.
7. Mätbar sjukdom med CT eller MRT enligt RECIST 1.1-kriterier.
8. Patienter med asymtomatisk hjärnmetastasering kan övervägas för inskrivning. Dessa patienter kan ha upp till 3 lesioner som är ≤ 1,5 cm i diameter. Hjärnmetastasen kan vara naiv för lokal terapi eller tidigare ha fått lokal terapi (kirurgi, stereotaktisk strålbehandling/radiokirurgi men inte strålbehandling av hela hjärnan) och är stabila. Asymtomatisk från hjärnmetastaser vid studiestart innebär att dessa patienter saknar kortikosteroider, antiepileptika, analgesi eller någon annan behandling för att hantera neurologiska symtom. Patienter med helt lösta neurologiska symtom är tillåtna.
9. Minst 2 veckor efter avslutad tidigare behandling, inklusive operation eller strålbehandling.

10. Screeninglaboratorievärden måste uppfylla följande kriterier och ska erhållas inom 14 dagar före registrering

    • WBC ≥ 2000/μL
    • Neutrofiler ≥ 1500/μL
    • Trombocyter ≥ 100 x103/μL
    • Hemoglobin > 9,0 g/dL
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (om du använder Cockcroft-Gault-formeln nedan):

    Hona CrCl = (140 - ålder i år) x vikt i kg x 0,85 72 x serumkreatinin i mg/dL

    Man CrCl = (140 - ålder i år) x vikt i kg x 1,00 72 x serumkreatinin i mg/dL

    • AST/ALT ≤ 3 x ULN
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (förutom patienter med Gilberts syndrom, som kan ha totalt bilirubin < 3,0 mg/dL)
    • Serumkalcium av albuminjusterat kalcium ≥ 2,0 mmol/L

11. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste använda lämplig(a) preventivmetod(er). WOCBP bör använda en adekvat metod för att undvika graviditet i 23 veckor (30 dagar plus den tid som krävs för att nivolumab ska genomgå fem halveringstider) efter den sista dosen av prövningsläkemedlet. Lämpliga preventivmetoder inkluderar:

    • Intrauterin enhet med en dokumenterad felfrekvens på mindre än 1 % per år.
    • Vasektomerad partner som är steril innan den kvinnliga partnerpatienten påbörjar studiebehandlingen och är den enda sexuella partnern för den kvinnan.
    • Dubbelbarriärpreventivmedel: manlig kondom och ocklusiv lock (diafragma eller livmoderhals-/valvlock).
12. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter HCG) inom 72 timmar innan behandlingen påbörjas.

13. Män som är sexuellt aktiva med en WOCBP måste använda valfri preventivmetod med en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år. Män som får nivolumab och som är sexuellt aktiva med en WOCBP kommer att instrueras att följa preventivmedel under en period av 31 veckor efter den sista dosen av prövningsprodukten. Kvinnor som inte är i fertil ålder (d.v.s. som är postmenopausala eller kirurgiskt sterila samt azoosperma män, behöver inte preventivmedel. Effektiv preventivmedel inkluderar:

    • Dokumenterad vasektomi och sterilitet
    • Hos partnern - intrauterin enhet med en dokumenterad felfrekvens på mindre än 1% per år
    • Dubbelbarriärpreventivmedel: manlig kondom och ocklusiv lock (diafragma eller cervikal/valvhatt).
14. Patienterna måste gå med på att få arkiverat tumörmaterial insamlat. Detta kan antingen vara från en resekerad lymfkörtel, primärt melanom eller metastaserande plats. Om möjligt ska det senast förvärvade tumörprovet tillhandahållas. Om arkivtumörvävnad inte är tillgänglig måste försökspersonerna samtycka till att tillåta förvärv av ytterligare tumörvävnad innan försöket påbörjas.
15. Patienter som är inskrivna i biopsikohorten måste acceptera seriella tumörbiopsier under studien.

Exklusions kriterier:

1. Patienter exkluderas om de har symtomatiska, stora hjärnmetastaser och/eller tecken på leptomeningeal sjukdom. Hjärnmetastaser med stor volym för denna studie definieras som mer än 3 hjärnmetastaser och/eller någon av hjärnmetastaserna är större än 1,5 cm i dimension. Obs: Patienter med större hjärnmetastaser (upp till 3 cm) som har behandlats adekvat med tidigare operation eller stereotaktisk strålning tillåts inskrivas så länge de har återhämtat sig adekvat från den lokala behandlingen.
2. Neurologiska symtom från hjärnmetastaser som förekommer vid baslinjen (upplösta neurologiska symtom före inskrivning är tillåtna).
3. Patienter med uvealt melanom exkluderas.
4. Tidigare exponering för en CTLA-4-hämmare (t.ex. ipilimumab, tremelimumab), PD-1-hämmare (t.ex. nivolumab, pembrolizumab), PD-L1-hämmare (t.ex. MEDI-4736), PD-L2-hämmare eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt riktar sig mot T-cellssamstimulering eller immunkontrollvägar.
5. Tidigare systemisk behandling med BRAF och/eller MEK-hämmare
6. Tidigare behandling med denosumab.
7. Tidigare malignitet aktiv under de senaste 2 åren med undantag för lokalt botade cancerformer som uppenbarligen har botts, såsom hudcancer i basal eller skivepitel, ytlig blåscancer eller cancer in situ i livmoderhalsen eller bröstet.
8. Förväntad livslängd på ≤ 6 månader.
9. Tidigare historia eller aktuella tecken på osteonekros/osteomyelit i käken.
10. Aktivt tand- eller käktillstånd, som kräver större munkirurgi. Patienter som har genomgått en tandutdragning på mindre än 4 veckor bör granskas noggrant för att säkerställa att de har läkt bra.
11. Kirurgi eller strålbehandling inom mindre än 2 veckor efter cykel 1 dag 1. Alla kliniskt relevanta följdsjukdomar från operationen eller strålbehandlingen måste ha förbättrats till grad 1 före cykel 1 dag 1.
12. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
13. Patienter bör uteslutas om de har en aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. Försökspersoner får anmäla sig om de har vitiligo, typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger
14. Patienter bör uteslutas om de har ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (>10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningsdoser >10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
15. Alla prövningsläkemedel eller annan systemisk läkemedelsbehandling för melanom inom 28 dagar eller 5 halveringstider från baslinjen.
16. Gravida eller ammande kvinnor.
17. Patienter ska uteslutas om de testar positivt för hepatit B-virus ytantigen (HBV sAg) eller hepatit C-virus ribonukleinsyra (HCV-antikropp) som indikerar akut eller kronisk infektion.
18. Patienter bör uteslutas om de har tidigare testats positivt för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS).

19. Allergier och biverkningar

    1. Historik av allergi mot studier av läkemedelskomponenter.
    2. Historik med allvarlig överkänslighetsreaktion mot någon monoklonal antikropp.
20. Patienter med symtomatisk eller förestående sladdkompression om de inte behandlas på lämpligt sätt i förväg och är kliniskt stabila.
21. För dem som är registrerade i arm B (ipilimumab + nivolumab + denosumab), användning av eventuella vacciner mot infektionssjukdomar (t.ex. influensa, varicella etc.) inom 6 veckor efter påbörjad studieterapi.