Оценка деносумаба в комбинации с ингибиторами иммунных контрольных точек у пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой (CHARLI)

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденная нерезектабельная или метастатическая меланома согласно системе стадирования AJCC 7.
2. Возраст ≥ 18 лет
3. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
4. Пациент желает и может дать письменное информированное согласие.
5. Наивное лечение (без предшествующей системной терапии нерезектабельной или метастатической меланомы). Обратите внимание, что предшествующая адъювантная или неоадъювантная терапия меланомы (за исключением терапии против PD1 и/или против CTLA-4) разрешена, если она была завершена не менее чем за 6 недель до распределения и все связанные с ней нежелательные явления либо вернулись к исходному уровню, либо разрешились.
6. Желание и возможность соблюдать запланированные визиты, график лечения, лабораторные анализы и другие требования исследования.
7. Заболевание, поддающееся измерению с помощью КТ или МРТ в соответствии с критериями RECIST 1.1.
8. Пациенты с бессимптомными метастазами в головной мозг могут рассматриваться для включения в исследование. У этих пациентов может быть до 3 поражений диаметром ≤ 1,5 см. Метастазы в головной мозг могут не подвергаться местной терапии или ранее подвергаться местной терапии (хирургия, стереотаксическая лучевая терапия/радиохирургия, но не лучевая терапия всего головного мозга) и быть стабильными. Отсутствие симптомов метастазов в головной мозг при включении в исследование означает, что эти пациенты не получают кортикостероидов, противоэпилептических препаратов, анальгетиков или какого-либо другого лечения неврологических симптомов. Допускаются пациенты с полностью разрешившейся неврологической симптоматикой.
9. Не менее 2 недель после завершения предшествующей терапии, включая хирургическое вмешательство или лучевую терапию.

10. Скрининговые лабораторные показатели должны соответствовать следующим критериям и должны быть получены в течение 14 дней до регистрации.

    • Лейкоциты ≥ 2000/мкл
    • Нейтрофилы ≥ 1500/мкл
    • Тромбоциты ≥ 100 x 103/мкл
    • Гемоглобин > 9,0 г/дл
    • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или клиренс креатинина (CrCl) ≥ 40 мл/мин (при использовании приведенной ниже формулы Кокрофта-Голта):

    Женский CrCl = (140 - возраст в годах) х вес в кг х 0,85 72 х креатинин сыворотки в мг/дл

    CrCl у мужчин = (140 - возраст в годах) x вес в кг x 1,00 72 x креатинин сыворотки в мг/дл

    • АСТ/АЛТ ≤ 3 x ВГН
    • Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3,0 мг/дл)
    • Сывороточный кальций с поправкой на альбумин ≥ 2,0 ммоль/л

11. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать соответствующие методы контрацепции. WOCBP должен использовать адекватный метод, чтобы избежать беременности в течение 23 недель (30 дней плюс время, необходимое для прохождения пяти периодов полувыведения ниволумаба) после последней дозы исследуемого препарата. Надлежащие методы контрацепции включают:

    • Внутриматочная спираль с документально подтвержденной частотой отказов менее 1% в год.
    • Партнер, подвергшийся вазэктомии, который является бесплодным до начала лечения партнером-женщиной пациента и является единственным сексуальным партнером этой женщины.
    • Двойной барьер контрацепции: мужской презерватив и окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачки).
12. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц ХГЧ) в течение 72 часов до начала лечения.

13. Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны использовать любой метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год. Мужчинам, получающим ниволумаб и ведущим половую жизнь с помощью WOCBP, будет предписано соблюдать меры контрацепции в течение 31 недели после приема последней дозы исследуемого продукта. Женщинам, не способным к деторождению (т. е. в постменопаузе или стерильным хирургическим путем, а также мужчинам с азооспермией) контрацепция не требуется. К эффективной контрацепции относятся:

    • Документально подтвержденная вазэктомия и бесплодие
    • У партнера - внутриматочная спираль с документально подтвержденной частотой отказов менее 1% в год
    • Двойной барьер контрацепции: мужской презерватив и окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачки).
14. Пациенты должны дать согласие на сбор архивного опухолевого материала. Это может быть резецированный лимфатический узел, первичная меланома или место метастазирования. По возможности следует предоставить самый последний образец опухоли. Если архивная опухолевая ткань недоступна, субъекты должны дать согласие на получение дополнительной опухолевой ткани до включения в исследование.
15. Пациенты, включенные в группу биопсии, должны быть согласны на серийную биопсию опухоли во время исследования.

Критерий исключения:

1. Пациенты исключаются, если у них есть симптоматические метастазы в головной мозг большого объема и/или любые признаки лептоменингеального заболевания. Метастазы в головной мозг большого объема для данного исследования определяются как более 3 метастазов в головной мозг и/или любой из метастазов в головной мозг размером более 1,5 см. Примечание: пациенты с более крупными метастазами в головной мозг (до 3 см), которые были адекватно пролечены с помощью предшествующей операции или стереотаксического облучения, могут быть зачислены, если они адекватно восстановились после местной терапии.
2. Неврологические симптомы метастазов в головной мозг, присутствующие на исходном уровне (разрешены неврологические симптомы до включения в исследование).
3. Исключаются пациенты с увеальной меланомой.
4. Предварительное воздействие ингибитора CTLA-4 (например, ипилимумаб, тремелимумаб), ингибитор PD-1 (например, ниволумаб, пембролизумаб), ингибитор PD-L1 (например, MEDI-4736), ингибитор PD-L2 или любое другое антитело или лекарство, специально нацеленное на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек.
5. Предшествующее системное лечение ингибитором BRAF и/или MEK
6. Предварительное лечение деносумабом.
7. Предшествующее злокачественное новообразование, активное в течение предыдущих 2 лет, за исключением местноизлечимых видов рака, которые, по-видимому, были излечены, таких как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ шейки матки или молочной железы.
8. Ожидаемая продолжительность жизни ≤ 6 месяцев.
9. Предыдущий анамнез или текущие признаки остеонекроза/остеомиелита челюсти.
10. Активное заболевание зубов или челюсти, требующее серьезной хирургической операции. Пациенты, перенесшие удаление зуба менее чем за 4 недели, должны быть тщательно осмотрены, чтобы убедиться, что они хорошо зажили.
11. Операция или лучевая терапия в течение менее 2 недель после 1-го дня цикла. Любые клинически значимые последствия операции или лучевой терапии должны улучшиться до степени 1 до 1-го дня цикла 1.
12. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
13. Пациенты должны быть исключены, если у них есть активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание. Субъектам разрешается зарегистрироваться, если у них есть витилиго, сахарный диабет I типа, остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
14. Пациенты должны быть исключены, если у них есть состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и дозы заместительной терапии надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день.
15. Любой исследуемый препарат или другая системная лекарственная терапия меланомы в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения от исходного уровня.
16. Беременные или кормящие женщины.
17. Пациенты должны быть исключены, если у них положительный тест на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV sAg) или рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С (антитела к ВГС), что указывает на острую или хроническую инфекцию.
18. Пациенты должны быть исключены, если у них в анамнезе был положительный результат тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).

19. Аллергии и побочные реакции на лекарства

    1. Аллергия в анамнезе на изучение компонентов препарата.
    2. В анамнезе тяжелая реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело.
20. Пациенты с симптоматической или угрожающей компрессией пуповины, за исключением случаев предварительного надлежащего лечения и клинической стабильности.
21. Для тех, кто зарегистрирован в Группе B (ипилимумаб + ниволумаб + деносумаб), использование любых вакцин против инфекционных заболеваний (например, грипп, ветряная оспа и т. д.) в течение 6 недель после начала исследуемой терапии.