狄诺塞麦联合免疫检查点抑制剂治疗不可切除或转移性黑色素瘤患者的评价 (CHARLI)

纳入标准：

1. 根据 AJCC 7 分期系统，经组织学证实为不可切除或转移性黑色素瘤。
2. 年龄 ≥ 18 岁
3. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1。
4. 患者愿意并能够提供书面知情同意书。
5. 未接受治疗（之前未对不可切除或转移性黑色素瘤进行全身治疗）。 请注意，如果在分配前至少 6 周完成且所有相关不良事件已恢复至基线或已解决，则允许先前的辅助或新辅助黑色素瘤治疗（抗 PD1 和/或抗 CTLA-4 治疗除外）。
6. 愿意并能够遵守预定的访问、治疗计划、实验室测试和研究的其他要求。
7. 根据 RECIST 1.1 标准，通过 CT 或 MRI 可测量的疾病。
8. 无症状脑转移患者可考虑入组。 这些患者最多可有 3 个直径≤ 1.5 cm 的病灶。 脑转移瘤可能未接受过局部治疗或之前接受过局部治疗（手术、立体定向放疗/放射外科手术但不是全脑放疗）并且病情稳定。 研究开始时脑转移无症状意味着这些患者没有使用皮质类固醇、抗癫痫药、镇痛药或任何其他治疗神经系统症状的药物。 允许神经系统症状完全解决的患者。
9. 自完成先前治疗（包括手术或放疗）后至少 2 周。

10. 筛选实验室值必须符合以下标准，并应在注册前 14 天内获得

    • 白细胞≥2000/μL
    • 中性粒细胞≥1500/μL
    • 血小板 ≥ 100 x103/μL
    • 血红蛋白 > 9.0 克/分升
    • 血清肌酐≤ 1.5 x ULN 或肌酐清除率 (CrCl) ≥ 40 mL/min（如果使用以下 Cockcroft-Gault 公式）：

    女性 CrCl =（140 - 年龄）x 体重（kg）x 0.85 72 x 血清肌酐（mg/dL）

    男性 CrCl =（140 - 年龄）x 体重（kg）x 1.00 72 x 血清肌酐（mg/dL）

    • AST/ALT ≤ 3 x ULN
    • 总胆红素 ≤ 1.5 x ULN（患有吉尔伯特综合征的受试者除外，他们的总胆红素可能 < 3.0 mg/dL）
    • 白蛋白调整钙的血清钙 ≥ 2.0 mmol/L

11. 育龄妇女 (WOCBP) 必须使用适当的避孕方法。 WOCBP 应使用适当的方法避免在最后一次研究药物给药后的 23 周（30 天加上 nivolumab 经历五个半衰期所需的时间）内怀孕。 适当的避孕方法包括：

    • 有记录的每年故障率低于 1% 的宫内节育器。
    • 在女性伴侣患者开始研究治疗之前不育并且是该女性唯一的性伴侣的输精管结扎的伴侣。
    • 双屏障避孕：男用避孕套和封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）。
12. 育龄妇女必须在治疗开始前 72 小时内进行血清或尿液妊娠试验阴性（最低灵敏度 25 IU/L 或等效 HCG 单位）。

13. 与 WOCBP 性活跃的男性必须使用每年失败率低于 1% 的任何避孕方法。 接受 nivolumab 且与 WOCBP 性活跃的男性将被指示在最后一剂研究产品后坚持避孕 31 周。 没有生育能力的女性（即绝经后或手术绝育以及无精子症男性）不需要避孕。 有效的避孕措施包括：

    • 记录的输精管切除术和不育
    • 在合作伙伴中 - 有记录的每年故障率低于 1% 的宫内节育器
    • 双屏障避孕：男用避孕套和封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）。
14. 患者必须同意收集档案肿瘤材料。 这可能来自切除的淋巴结、原发性黑色素瘤或转移部位。 在可能的情况下，应提供最近获得的肿瘤标本。 如果无法获得存档肿瘤组织，则受试者必须同意在进入试验前允许获取额外的肿瘤组织。
15. 参加活检队列的患者必须同意在研究期间进行连续肿瘤活检。

排除标准：

1. 如果患者有症状、大体积脑转移和/或软脑膜疾病的任何证据，则他们被排除在外。 本研究的大体积脑转移被定义为超过 3 个脑转移和/或任何脑转移的尺寸大于 1.5 厘米。 注意：脑转移较大（最大 3 厘米）且已接受过手术或立体定向放射充分治疗的患者，只要他们从局部治疗中充分恢复，就可以入组。
2. 基线时出现脑转移的神经系统症状（允许在入组前解决神经系统症状）。
3. 患有葡萄膜黑色素瘤的患者被排除在外。
4. 之前接触过 CTLA-4 抑制剂（例如 ipilimumab、tremelimumab）、PD-1 抑制剂（例如 nivolumab、pembrolizumab）、PD-L1 抑制剂（例如 MEDI-4736）、PD-L2抑制剂或任何其他特异性靶向T细胞共刺激或免疫检查点通路的抗体或药物。
5. 先前使用 BRAF 和/或 MEK 抑制剂进行全身治疗
6. 先前使用狄诺塞麦治疗。
7. 在过去 2 年内患有恶性肿瘤，但已明显治愈的局部可治愈癌症除外，例如基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌或宫颈或乳房原位癌。
8. 预期寿命≤6个月。
9. 颌骨坏死/骨髓炎的既往病史或当前证据。
10. 活跃的牙齿或颌骨状况，需要进行大的口腔手术。 对于在不到 4 周内接受过拔牙治疗的患者，应仔细检查以确保其愈合良好。
11. 在第 1 周期第 1 天的不到 2 周内进行手术或放疗。 手术或放疗的任何临床相关后遗症必须在第 1 周期第 1 天之前改善到 1 级。
12. 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。
13. 如果患者患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病，则应将其排除在外。 如果受试者患有白斑病、I 型糖尿病、仅需要激素替代的自身免疫性疾病引起的残余甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的牛皮癣或在没有外部触发因素的情况下预计不会复发的病症，则允许受试者入组
14. 如果患者的病症需要在研究药物给药后 14 天内使用皮质类固醇（> 10 mg 每日强的松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗，则应将其排除在外。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代剂量 > 10 mg 每日泼尼松当量。
15. 在基线后 28 天或 5 个半衰期内用于黑色素瘤的任何研究药物或其他全身药物治疗。
16. 怀孕或哺乳期女性。
17. 乙型肝炎病毒表面抗原（HBV sAg）或丙型肝炎病毒核糖核酸（HCV抗体）检测呈阳性提示急性或慢性感染者应排除。
18. 如果患者有已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测阳性史或已知的获得性免疫缺陷综合征 (AIDS)，则应将其排除在外。

19. 过敏和药物不良反应

    1. 研究药物成分的过敏史。
    2. 对任何单克隆抗体有严重超敏反应史。
20. 有症状或即将发生脊髓压迫的患者，除非事先进行了适当的治疗并且临床情况稳定。
21. 对于在 B 组（ipilimumab + nivolumab + denosumab）注册的那些人，使用任何针对传染病的疫苗（例如 流感、水痘等）在研究治疗开始后 6 周内。